Farmakoloģiskā grupa - angiotenzīna II receptoru antagonisti (AT1-apakštips)

Apakšgrupas zāles ir izslēgtas. Iespējot

Apraksts

Angiotenzīna II receptoru antagonisti vai AT blokatori1-receptori - viena no jaunajām antihipertensīvo zāļu grupām. Tas apvieno zāles, kas, mijiedarbojoties ar angiotenzīna receptoriem, modulē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) darbību..

RAAS ir svarīga loma asinsspiediena regulēšanā, arteriālās hipertensijas un hroniskas sirds mazspējas (CHF), kā arī virknes citu slimību patoģenēzē. Angiotenzīni (no angio - asinsvadu un tensio - spriedzes) ir peptīdi, kas organismā veidojas no angiotenzinogēna, kas ir glikoproteīns (alfa2-asins plazmas sintezēts aknās. Renīna (enzīms, kas veidojas nieru juxtaglomerulārajā aparātā) ietekmē angiotenzinogēna polipeptīds, kuram nav spiediena aktivitātes, tiek hidrolizēts, veidojot angiotenzīnu I - bioloģiski neaktīvu dekapeptīdu, kas ir viegli pakļauts turpmākām transformācijām. Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE), kas veidojas plaušās, iedarbībā angiotenzīns I tiek pārveidots par oktapeptīdu - angiotenzīnu II, kas ir ļoti aktīvs endogēns spiediena savienojums..

Angiotenzīns II ir galvenais RAAS efektorpeptīds. Tam ir spēcīgs vazokonstriktors efekts, palielina OPSS, izraisa strauju asinsspiediena paaugstināšanos. Turklāt tas stimulē aldosterona sekrēciju, un lielā koncentrācijā palielina antidiurētiskā hormona sekrēciju (palielināta nātrija un ūdens reabsorbcija, hipervolēmija) un izraisa simpātisku aktivāciju. Visi šie efekti veicina hipertensijas attīstību..

Angiotenzīns II tiek ātri metabolizēts (pusperiods - 12 minūtes), piedaloties aminopeptidāzei A, veidojoties angiotenzīnam III un pēc tam aminopeptidāzes N ietekmē - angiotenzīnam IV, kuriem ir bioloģiska aktivitāte. Angiotenzīns III stimulē aldosterona ražošanu virsnieru dziedzeros, tai ir pozitīva inotropiska aktivitāte. Angiotenzīns IV, domājams, iesaistīts hemostāzes regulēšanā.

Ir zināms, ka papildus RAAS sistēmiskai asins plūsmai, kuras aktivizēšana izraisa īslaicīgu iedarbību (ieskaitot tādas kā vazokonstrikcija, paaugstināts asinsspiediens, aldosterona sekrēcija), dažādos orgānos un audos ir lokāla (audu) RAAS, t.sk. sirdī, nierēs, smadzenēs, asinsvados. Palielināta audu RAAS aktivitāte nosaka angiotenzīna II ilgtermiņa iedarbību, kas izpaužas ar strukturālām un funkcionālām izmaiņām mērķa orgānos un izraisa tādu patoloģisku procesu attīstību kā miokarda hipertrofija, miofibroze, smadzeņu trauku aterosklerozes bojājumi, nieru bojājumi utt..

Tagad ir pierādīts, ka cilvēkiem papildus AKE atkarīgajam ceļam angiotenzīna I pārvēršanai par angiotenzīnu II ir arī alternatīvi ceļi, kas ietver himāzes, katepsīnu G, tonīnu un citas serīna proteāzes. Kimāzes jeb himotripsīnam līdzīgas proteāzes ir glikoproteīni, kuru molekulmasa ir aptuveni 30 000. Kimāzēm ir augsta specifika attiecībā uz angiotenzīnu I. Dažādos orgānos un audos dominē vai nu no AKE atkarīgi, vai alternatīvi angiotenzīna II veidošanās ceļi. Tādējādi cilvēka miokarda audos tika atrasta sirds serīna proteāze, tās DNS un mRNS. Turklāt vislielākais šī enzīma daudzums ir kreisā kambara miokardā, kur himāzes ceļš veido vairāk nekā 80%. No ķīmāzes atkarīgā angiotenzīna II veidošanās dominē miokarda intersticijā, adventīcijā un asinsvadu vidē, savukārt no AKE atkarīga - asins plazmā.

Angiotenzīnu II var veidot arī tieši no angiotenzinogēna ar reakcijām, kuras katalizē audu plazminogēna aktivators, tonīns, katepsīns G utt..

Tiek uzskatīts, ka alternatīvu ceļu aktivizēšanai angiotenzīna II veidošanai ir svarīga loma sirds un asinsvadu pārveidošanas procesos..

Angiotenzīna II, tāpat kā citu bioloģiski aktīvo angiotenzīnu, fizioloģiskā ietekme tiek realizēta šūnu līmenī, izmantojot specifiskus angiotenzīna receptorus.

Līdz šim ir pierādīta vairāku angiotenzīna receptoru apakštipu esamība: AT1, AT2, AT3 un AT4 utt.

Cilvēkiem ir identificēti un vispilnīgāk pētīti divi ar membrānu saistītu, ar G proteīnu saistītu angiotenzīna II receptoru apakštipi - AT apakštipi1 un AT2.

AT1-receptori ir lokalizēti dažādos orgānos un audos, galvenokārt asinsvadu gludajos muskuļos, sirdī, aknās, virsnieru garozā, nierēs, plaušās, dažās smadzeņu zonās.

Lielāko daļu angiotenzīna II fizioloģisko efektu, ieskaitot nelabvēlīgos, ietekmē AT1-receptori:

- artēriju vazokonstrikcija, t.sk. nieru glomerulu arteriolu (īpaši eferentu) vazokonstrikcija, paaugstināts hidrauliskais spiediens nieru glomerulos,

- palielināta nātrija reabsorbcija proksimālajos nieru kanāliņos,

- aldosterona sekrēcija virsnieru garozā,

- sekrēcija vazopresīna, endotelīna-1,

- pastiprināta norepinefrīna izdalīšanās no simpātiskiem nervu galiem, simpātiskās-virsnieru sistēmas aktivizēšana,

- asinsvadu gludo muskuļu šūnu proliferācija, intimāla hiperplāzija, kardiomiocītu hipertrofija, asinsvadu un sirds pārveidošanās procesu stimulēšana.

Arteriālā hipertensijā pret pārmērīgas RAAS aktivācijas fona AT starpniecību1-angiotenzīna II receptoru iedarbība tieši vai netieši veicina asinsspiediena paaugstināšanos. Turklāt šo receptoru stimulēšanu papildina angiotenzīna II kaitīgā ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu, tostarp miokarda hipertrofijas attīstība, artēriju sieniņu sabiezēšana utt..

Angiotenzīna II AT izraisītā ietekme2-receptori ir atklāti tikai pēdējos gados.

Liels skaits AT2-receptori, kas atrodami augļa audos (ieskaitot smadzenes). Pēcdzemdību periodā AT skaits2-receptori cilvēka audos samazinās. Eksperimentālie pētījumi, īpaši ar pelēm, kurās tika traucēts AT kodējošais gēns2-receptori, liecina par viņu dalību augšanas un nobriešanas procesos, ieskaitot šūnu proliferāciju un diferenciāciju, embrija audu attīstību, kā arī izpētes uzvedības veidošanos.

AT2-receptori atrodas sirdī, asinsvados, virsnieru dziedzeros, nierēs, dažās smadzeņu zonās, reproduktīvajos orgānos, t.sk. dzemdē, atresizētus olnīcu folikulus, kā arī ādas brūcēs. Tika parādīts, ka AT skaits2-receptori var palielināties ar audu bojājumiem (ieskaitot asinsvadus), miokarda infarktu, sirds mazspēju. Tiek pieņemts, ka šie receptori var būt iesaistīti audu reģenerācijas procesos un ieprogrammētā šūnu nāvē (apoptoze).

Jaunākie pētījumi liecina, ka angiotenzīna II kardiovaskulārā ietekme ir AT starpniecība2-receptori, pretēji AT ierosmes izraisītajai iedarbībai1-receptoriem, un tie ir salīdzinoši vāji izteikti. AT stimulēšana2-receptori, ko papildina vazodilatācija, šūnu augšanas kavēšana, t.sk. šūnu proliferācijas nomākšana (asinsvadu sienas endotēlija un gludās muskulatūras šūnas, fibroblasti utt.), kardiomiocītu hipertrofijas nomākšana.

II tipa angiotenzīna II receptoru (AT2) cilvēkiem un viņu attiecības ar kardiovaskulāro homeostāzi pašlaik nav pilnībā izprotamas.

Ir sintezēti ļoti selektīvi AT antagonisti2-receptori (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), kurus izmanto RAAS eksperimentālos pētījumos.

Citi angiotenzīna receptori un to loma cilvēkiem un dzīvniekiem ir slikti izprasta..

AT apakštipi tika izdalīti no žurku mezangija šūnu kultūras1-receptori - AT1.a un AT1.b, kas atšķiras pēc afinitātes pret angiotenzīna II peptīdu agonistiem (šie apakštipi cilvēkiem netika atrasti). AT izolēts no žurku placentas1.s-receptoru apakštips, kura fizioloģiskā loma vēl nav skaidra.

AT3-neironu membrānās ir receptori ar afinitāti pret angiotenzīnu II, to funkcija nav zināma. AT4-receptori atrodas uz endotēlija šūnām. Mijiedarbojoties ar šiem receptoriem, angiotenzīns IV stimulē 1. tipa plazminogēna aktivatora inhibitora izdalīšanos no endotēlija. AT4-receptori ir atrodami arī uz neironu membrānām, t.sk. hipotalāmā, domājams, smadzenēs, tie ir kognitīvo funkciju starpnieki. Tropiskums AT4-receptori, papildus angiotenzīnam IV, arī angiotenzīns III.

Ilgtermiņa RAAS pētījumi ne tikai atklāja šīs sistēmas nozīmi homeostāzes regulēšanā, sirds un asinsvadu patoloģiju attīstībā, ietekmi uz mērķa orgānu funkcijām, starp kurām vissvarīgākās ir sirds, asinsvadi, nieres un smadzenes, bet arī radīja zāles. mērķtiecīgi rīkojoties pēc RAAS individuālajām saitēm.

Zinātniskais pamats tādu zāļu radīšanai, kuras darbojas, bloķējot angiotenzīna receptorus, bija angiotenzīna II inhibitoru izpēte. Eksperimentālie pētījumi liecina, ka angiotenzīna II antagonisti, kas spēj bloķēt tā veidošanos vai darbību un tādējādi samazināt RAAS aktivitāti, ir angiotenzinogēna veidošanās inhibitori, renīna sintēzes inhibitori, AKE veidošanās vai aktivitātes inhibitori, antivielas, angiotenzīna receptoru antagonisti, ieskaitot sintētiskos, nepeptīdu savienojumus specifiski bloķējošas antivielas1-receptori utt..

Pirmais angiotenzīna II receptoru bloķētājs, kas terapeitiskajā praksē tika ieviests 1971. gadā, bija saralazīns, peptīdu savienojums, kas pēc struktūras ir līdzīgs angiotenzīnam II. Saralazīns bloķēja angiotenzīna II spiediena efektu un pazemināja perifēro asinsvadu tonusu, samazināja aldosterona saturu plazmā un pazemināja asinsspiedienu. Tomēr līdz 70. gadu vidum saralazīna lietošanas pieredze parādīja, ka tam piemīt daļēja agonista īpašības un dažos gadījumos tas ir slikti paredzams (pārmērīgas hipotensijas vai hipertensijas formā). Tajā pašā laikā laba hipotensīvā iedarbība izpaudās apstākļos, kas saistīti ar augstu renīna līmeni, savukārt uz zema angiotenzīna II līmeņa fona vai ar strauju asinsspiediena injekciju palielinājās. Sakarā ar agonistisko īpašību klātbūtni, kā arī sintēzes sarežģītības un parenterālas ievadīšanas nepieciešamības dēļ saralazīns praktiski netika plaši izmantots..

90. gadu sākumā tika sintezēts pirmais selektīvais AT-antagonists, kas nav peptīds1-receptors, efektīvs, lietojot iekšķīgi - losartāns, ko praktiski izmanto kā antihipertensīvu līdzekli.

Pašlaik pasaules medicīnas praksē tiek izmantotas vai tiek veiktas vairākas sintētiskas nepeptīdu selektīvās antivielas.1-blokatori - valsartāns, irbesartāns, kandesartāns, losartāns, telmisartāns, eprosartāns, olmesartāna medoksomils, azilsartāna medoksomils, zolarsartāns, tazosartāns (zolarsartāns un tazosartāns vēl nav reģistrēti Krievijā).

Ir vairākas angiotenzīna II receptoru antagonistu klasifikācijas: pēc ķīmiskās struktūras, farmakokinētiskajām īpašībām, saistīšanās ar receptoriem mehānisma utt..

Pēc ķīmiskās struktūras nepeptīdu AT blokatori1-receptorus var iedalīt 3 galvenajās grupās:

- tetrazola bifenila atvasinājumi: losartāns, irbesartāns, kandesartāns, valsartāns, tazosartāns;

- bifenil-tetrazola savienojumi - telmisartāns;

- ne-fenil-tetrazola savienojumi - eprosartāns.

Pēc farmakoloģiskās aktivitātes klātbūtnes AT blokatori1-receptori ir sadalīti aktīvās zāļu formās un priekšzāles. Tātad valsartānam, irbesartānam, telmisartānam, eprosartānam pašiem ir farmakoloģiska aktivitāte, savukārt kandesartāna cileksetils kļūst aktīvs tikai pēc metaboliskām transformācijām aknās.

Turklāt AT1-blokatori atšķiras atkarībā no aktīvo metabolītu klātbūtnes vai neesamības. Aktīvie metabolīti ir atrodami losartānā un tazosartānā. Piemēram, losartāna aktīvajam metabolītam EXP-3174 ir spēcīgāks un ilgstošāks efekts nekā losartānam (farmakoloģiskās aktivitātes ziņā EXP-3174 10–40 reizes pārsniedz losartānu)..

Ar saistīšanās mehānismu ar receptoriem, AT blokatori1-receptori (kā arī to aktīvie metabolīti) tiek sadalīti konkurējošos un nekonkurētspējīgos angiotenzīna II antagonistiem. Tādējādi losartāns un eprosartāns atgriezeniski saistās ar AT1-receptori un ir konkurējoši antagonisti (t.i. noteiktos apstākļos, piemēram, palielinoties angiotenzīna II līmenim, reaģējot uz BCC samazināšanos, tos var pārvietot no saistīšanās vietām), savukārt valsartānu, irbesartānu, kandesartānu, telmisartānu, kā arī losartāna aktīvo metabolītu EXP −3174 darbojas kā nekonkurējoši antagonisti un neatgriezeniski saistās ar receptoriem.

Šīs grupas līdzekļu farmakoloģiskā iedarbība ir saistīta ar angiotenzīna II kardiovaskulāro efektu, t.sk. vazopresors.

Tiek uzskatīts, ka angiotenzīna II receptoru antagonistu antihipertensīvais efekts un citi farmakoloģiskie efekti tiek realizēti vairākos veidos (viens tiešs un vairāki netieši)..

Šīs grupas narkotiku galvenais darbības mehānisms ir saistīts ar AT blokādi1-receptori. Visi no tiem ir ļoti selektīvi AT antagonisti.1-receptori. Tika parādīts, ka viņu afinitāte pret AT1- pārsniedz AT2-receptori tūkstoša reižu: losartānam un eprosartānam - vairāk nekā 1000 reižu, telmisartānam - vairāk nekā 3000, irbesartānam - 8,5 tūkstoši, losartāna aktīvajam metabolītam EXP-3174 un kandesartānam - 10 tūkstoši, olmesartānam - 12, 5 tūkstoši, valsartāns - 20 tūkstošus reižu.

AT blokāde1-receptori novērš angiotenzīna II ietekmes attīstību, ko ietekmē šie receptori, kas novērš angiotenzīna II negatīvo ietekmi uz asinsvadu tonusu un to pavada paaugstināta asinsspiediena pazemināšanās. Ilgstoša šo zāļu lietošana noved pie angiotenzīna II proliferatīvās ietekmes uz asinsvadu gludo muskuļu šūnām, mezangiālajām šūnām, fibroblastiem, kardiomiocītu hipertrofijas samazināšanās utt..

Ir zināms, ka AT1-nieru juxtaglomerulārā aparāta šūnu receptori ir iesaistīti renīna izdalīšanās regulēšanā (saskaņā ar negatīvās atgriezeniskās saites principu). AT blokāde1-receptori izraisa kompensējošu renīna aktivitātes palielināšanos, angiotenzīna I, angiotenzīna II ražošanas pieaugumu utt..

Palielināta angiotenzīna II satura apstākļos AT blokādes fona apstākļos1-receptoriem, izpaužas šī peptīda aizsargājošās īpašības, kas tiek realizētas, stimulējot AT2-receptoriem un izteikti vazodilatācijā, proliferācijas procesu palēnināšanā utt..

Turklāt uz paaugstināta I un II angiotenzīnu līmeņa fona notiek angiotenzīna (1-7) veidošanās. Angiotenzīns- (1–7) veidojas no angiotenzīna I neitrālas endopeptidāzes iedarbībā un no angiotenzīna II prolila endopeptidāzes iedarbībā un ir vēl viens RAAS efektorpeptīds, kam ir vazodilatējoša un natriurētiska iedarbība. Angiotenzīna (1-7) iedarbība notiek ar tā sauktā, vēl nenoteiktā, AT starpniecībux receptori.

Nesenie endotēlija disfunkcijas hipertensijas pētījumi liecina, ka angiotenzīna receptoru blokatoru ietekme uz sirds un asinsvadiem var būt saistīta arī ar endotēlija modulāciju un ietekmi uz slāpekļa oksīda (NO) ražošanu. Iegūtie eksperimentālie dati un atsevišķu klīnisko pētījumu rezultāti ir diezgan pretrunīgi. Varbūt uz AT blokādes fona1-receptoriem, palielina no endotēlija atkarīgo sintēzi un slāpekļa oksīda izdalīšanos, kas veicina vazodilatāciju, trombocītu agregācijas samazināšanos un šūnu proliferācijas samazināšanos.

Tādējādi īpašā AT blokāde1-receptori pieļauj izteiktu antihipertensīvo un organoprotektīvo efektu. Uz AT blokādes fona1-receptoriem, angiotenzīna II (un angiotenzīna III, kam ir afinitāte pret angiotenzīna II receptoriem) nelabvēlīgā ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu tiek nomākta, un, domājams, izpaužas tā aizsargājošā iedarbība (stimulējot AT2-receptori), un angiotenzīna- (1-7) darbība attīstās, stimulējot ATx -receptori. Visi šie efekti veicina vazodilatāciju un vājina angiotenzīna II proliferatīvo darbību uz asinsvadu un sirds šūnām..

AT antagonisti1-receptori var iekļūt asins-smadzeņu barjerā un kavēt simpatētiskās nervu sistēmas mediatora procesu aktivitāti. Presinaptisko AT bloķēšana1-simpātisko neironu receptori centrālajā nervu sistēmā, tie kavē norepinefrīna izdalīšanos un samazina asinsvadu gludo muskuļu adrenerģisko receptoru stimulāciju, kas izraisa vazodilatāciju. Eksperimentālie pētījumi liecina, ka šis papildu vazodilatējošās darbības mehānisms ir vairāk raksturīgs eprosartānam. Dati par losartāna, irbesartāna, valsartāna utt. Ietekmi uz simpātisko nervu sistēmu (kas izpaudās, lietojot devas, kas pārsniedz terapeitiskās devas) ir ļoti pretrunīgi..

Visi AT receptoru blokatori1 rīkojieties pakāpeniski, antihipertensīvais efekts attīstās vienmērīgi, vairāku stundu laikā pēc vienas devas lietošanas un ilgst līdz 24 stundām. Regulāri lietojot izteiktu terapeitisko efektu parasti sasniedz pēc 2-4 nedēļām (līdz 6 nedēļām) pēc ārstēšanas.

Šīs grupas zāļu farmakokinētikas iezīmes padara pacientus par ērti lietojamu. Šīs zāles var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Lai nodrošinātu labu hipotensīvu efektu dienas laikā, pietiek ar vienu devu. Tie ir vienlīdz efektīvi dažāda dzimuma un vecuma pacientiem, ieskaitot pacientus, kas vecāki par 65 gadiem.

Klīniskie pētījumi liecina, ka visiem angiotenzīna receptoru blokatoriem ir augsts antihipertensīvs un izteikts organoprotektīvs efekts, laba tolerance. Tas ļauj tos lietot kopā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem pacientu ar sirds un asinsvadu patoloģiju ārstēšanai..

Galvenā angiotenzīna II receptoru blokatoru klīniskās lietošanas indikācija ir dažāda smaguma arteriālās hipertensijas ārstēšana. Iespējama monoterapija (vieglas arteriālas hipertensijas gadījumā) vai kombinācijā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem (vidēji smagām un smagām formām).

Pašlaik saskaņā ar PVO / IOG (Starptautiskās hipertensijas biedrības) ieteikumiem priekšroka tiek dota kombinētai terapijai. Racionālākais angiotenzīna II receptoru antagonistiem ir to kombinācija ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem. Diurētiskā līdzekļa pievienošana nelielās devās (piemēram, 12,5 mg hidrohlortiazīda) var uzlabot terapijas efektivitāti, par ko liecina randomizētu daudzcentru pētījumu rezultāti. Ir izveidoti preparāti, kas ietver šo kombināciju - Gizaar (losartāns + hidrohlortiazīds), Co-diovan (valsartāns + hidrohlortiazīds), Coaprovel (irbesartāns + hidrohlortiazīds), Atakand Plus (kandesartāns + hidrohlortiazīds) (telikardis + hidrohlortiazīds), Micardis Plus.

Vairāki daudzcentru pētījumi (ELITE, ELITE II, Val-HeFT uc) ir parādījuši dažu AT antagonistu lietošanas efektivitāti1-receptori CHF. Šo pētījumu rezultāti ir neskaidri, bet kopumā tie norāda uz augstu efektivitāti un labāku (salīdzinot ar AKE inhibitoriem) toleranci.

Eksperimentālo un klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka AT receptoru blokatori1-apakštips ne tikai novērš sirds un asinsvadu sistēmas pārveidošanās procesus, bet arī izraisa kreisā kambara hipertrofijas (LVH) reverso attīstību. Konkrēti, tika pierādīts, ka, ilgstoši lietojot losartānu, pacientiem bija tendence uz sistolā un diastolā samazināties kreisā kambara lielumu, palielinājās miokarda kontraktilitāte. Ilgstoši lietojot valsartānu un eprosartānu, pacientiem ar arteriālo hipertensiju tika novērota LVH regresija. Daži AT apakštipa receptoru blokatori1 atrada spēju uzlabot nieru darbību, t.sk. ar diabētisko nefropātiju, kā arī centrālās hemodinamikas rādītājus CHF. Līdz šim klīnisko novērojumu par šo līdzekļu iedarbību uz mērķa orgāniem ir maz, taču pētījumi šajā jomā aktīvi turpinās..

Kontrindikācijas angiotenzīna AT blokatoru lietošanai1-receptori ir individuāla paaugstināta jutība, grūtniecība, zīdīšana.

Dati, kas iegūti eksperimentos ar dzīvniekiem, norāda, ka līdzekļi, kas tieši ietekmē RAAS, var izraisīt augļa bojājumus, augļa un jaundzimušā nāvi. Īpaši bīstama ir ietekme uz augli II un III grūtniecības trimestrī, jo iespējama hipotensijas, galvaskausa hipoplāzijas, anūrijas, nieru mazspējas un augļa nāves attīstība. Tiešas norādes par šādu defektu attīstību, lietojot AT blokatorus1-nav receptoru, tomēr grūtniecības laikā šīs grupas līdzekļus nevajadzētu izmantot, un, ja grūtniecība tiek atklāta ārstēšanas laikā, tie jāpārtrauc.

Nav informācijas par AT blokatoru spējām1-receptori iekļūst sieviešu mātes pienā. Tomēr eksperimentos ar dzīvniekiem tika atklāts, ka tie iekļūst laktējošo žurku pienā (žurku pienā ir ievērojama ne tikai pašu vielu, bet arī to aktīvo metabolītu koncentrācija). Šajā sakarā AT blokatori1-receptorus laktējošām sievietēm neizmanto, un, ja terapija ir nepieciešama mātei, zīdīšana tiek pārtraukta.

Jums vajadzētu atturēties no šo zāļu lietošanas pediatrijas praksē, jo nav noteikta to lietošanas drošība un efektivitāte bērniem..

Terapijai ar AT antagonistiem1 angiotenzīna receptoriem, ir vairāki ierobežojumi. Jāievēro piesardzība pacientiem ar samazinātu BCC un / vai hiponatriēmiju (ārstēšanas laikā ar diurētiskiem līdzekļiem, ierobežojot sāls uzņemšanu ar diētu, caureju, vemšanu), kā arī pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, jo iespējama simptomātiskas hipotensijas attīstība. Riska / ieguvuma attiecības novērtējums ir nepieciešams pacientiem ar renovaskulāru hipertensiju divpusējas nieru artērijas stenozes vai atsevišķas nieres nieru artērijas stenozes dēļ. pārmērīga RAAS inhibīcija šajos gadījumos palielina smagas hipotensijas un nieru mazspējas risku. Tas jālieto piesardzīgi aortas vai mitrālā stenozes, obstruktīvas hipertrofiskas kardiomiopātijas gadījumā. Ar nieru darbības traucējumiem ir nepieciešams kontrolēt kālija un kreatinīna līmeni serumā. Nav ieteicams pacientiem ar primāru hiperaldosteronismu, jo šajā gadījumā zāles, kas inhibē RAAS, ir neefektīvas. Nav pietiekamu datu par lietošanu pacientiem ar smagu aknu slimību (piemēram, ar cirozi).

Līdz šim ziņotās angiotenzīna II receptoru antagonistu blakusparādības parasti ir vieglas, pārejošas un reti prasa terapijas pārtraukšanu. Kopējais blakusparādību biežums ir salīdzināms ar placebo, par ko liecina placebo kontrolēto pētījumu rezultāti. Biežākās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, reibonis, vispārējs vājums utt. Angiotenzīna receptoru antagonisti tieši neietekmē bradikinīna, P vielas, citu peptīdu metabolismu un rezultātā neizraisa sausu klepu, kas bieži rodas ārstēšanas laikā ar AKE inhibitoriem..

Lietojot šīs grupas narkotikas, pirmās devas hipotensija, kas rodas, lietojot AKE inhibitorus, nerada, un pēkšņa atcelšana nav saistīta ar atsitiena hipertensijas attīstību.

Daudzcentru placebo kontrolētu pētījumu rezultāti liecina par augstu AT antagonistu efektivitāti un labu panesamību1-angiotenzīna II receptori. Tomēr līdz šim to izmantošanu ierobežo datu trūkums par to lietošanas ilgtermiņa sekām. Pēc PVO / MTF ekspertu domām, to lietošana arteriālās hipertensijas ārstēšanā ir ieteicama AKE inhibitoru nepanesības gadījumā, it īpaši AKE inhibitoru izraisītas klepus gadījumā.

Notiek neskaitāmi klīniskie pētījumi, t.sk. un daudzcentru, kas veltīts angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanas efektivitātes un drošības izpētei, to ietekmei uz pacientu mirstību, ilgumu un dzīves kvalitāti un salīdzinot ar antihipertensīviem līdzekļiem un citām zālēm arteriālās hipertensijas, hroniskas sirds mazspējas, aterosklerozes utt..

Angiotenzīna 2 receptoru antagonistu zāļu saraksts

Angiotenzīna 2 receptoru blokatori jeb sartāni ir farmakoloģiska zāļu grupa, kuras medicīnas jomā visbiežāk lieto hipertensijas ārstēšanai un augsta asinsspiediena stabilizēšanai. Vairumā gadījumu ārsti pacientiem izraksta angiotenzīna II receptoru blokatorus kombinācijā ar citiem antihipertensīviem medikamentiem.

Darbības mehānisms un terapeitiskā iedarbība

Angiotenzīna receptoru blokatoru (ARB) darbības mehānisms ir šīs grupas zāļu spēja nomākt renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas aktivitātes pakāpi, kas ir atbildīga par cilvēka organismā cirkulējošā asins tilpumu un asinsspiedienu..

Angiotenzīna receptoru antagonistus raksturo šādi terapeitiskie efekti:

  • Vazodilatatora darbība;
  • Centrālās nervu sistēmas ierosmes aktivitātes līmeņa pazemināšanās;
  • Sirds muskuļa, asinsvadu sieniņu strukturālās struktūras patoloģisko izmaiņu novēršana;
  • Hormonu, renīna, aldosterona, adrenalīna ražošanas procesu nomākšana, kas veicina asinsvadu sašaurināšanos un asinsspiediena paaugstināšanos;
  • Asinsvadu tonusa samazināšanās;
  • Sirds muskuļa hipertrofijas rādītāju samazināšanās;
  • Miokarda funkcijas uzlabošana.

Angiotenzīna 2 receptoru antagonisti palīdz izvairīties no tādām dzīvībai bīstamām hipertensijas pazīmēm kā sirdslēkmes, insultu, hroniskas sirds mazspējas, aterosklerozes. Labvēlīgi ietekmē nieru aparāta stāvokli un darbību.

ARB bieži izraksta pacientiem ar hipertensiju ar nepanesību pret AKE inhibitoriem.

ARB klasifikācija

Angiotenzīna 2 receptoru inhibitori atšķiras pēc farmakoloģiskās aktivitātes, strukturālās struktūras, zāļu mijiedarbības īpašībām.

Šai narkotiku grupai ir noteikta klasifikācija, kas uzrādīta tabulas formā..

Klasifikācijas pazīmes
Zāļu nosaukumi
Farmakoloģiskās mijiedarbības mehānismsNekonkurējošs vai konkurētspējīgsOlmesartāns, Eprosartāns, Losartāns, Telmisartāns
Ķīmiskais sastāvsNeheterocikliski savienojumi, nefenil- vai bifeniltetrazola atvasinājumiValsartāns, Kandesartāns, Ilbesartāns, Losartāns
Terapeitiskās aktivitātes līmenisAktīvās zāles un priekšzālesAzilsartāns, Eprosartāns, Olmesartāns, Irbesartāns

Metabolisma ietekme

Preparātus angiotenzīna receptoru inhibitoriem raksturo urikozurisku īpašību klātbūtne, kas veicina urīnskābes paātrinātu izvadīšanu no pacienta ķermeņa, izmantojot nieru aparātu, kā arī urīnu.

Šīs kvalitātes dēļ ARB ievērojami palielina diurētisko zāļu efektivitāti..

Angiotenzīna 2 receptoru antagonistiem raksturīgi arī šādi metabolisma efekti:

  1. Pretiekaisuma īpašības;
  2. Taukskābju satura rādītāju samazināšanās organismā;
  3. Triglicerīdu līmeņa pazemināšanās.

Sartāni palielina perifēro audu struktūru jutīgumu pret insulīna iedarbību šūnu līmenī, kas ir saistīts ar to simpatolītiskajām īpašībām, asinsvadu paplašināšanos.

Šī iemesla dēļ šo zāļu grupu izmanto medicīnas jomā, lai novērstu cukura diabētu un turpmāku patoloģiskā procesa attīstību..

Zāļu farmakokinētiskās īpašības

Angiotenzīna receptoru blokatoriem ir laba biopieejamība, ātra darbība un ilgstoša antihipertensīvā iedarbība. ARB tieši ietekmē cilvēka ķermeņa regulēšanas sistēmas, kas ir atbildīgas par sirds slimību attīstību un progresēšanu, kā arī asinsspiediena paaugstināšanos. Tabletes ieteicams dzert vienu reizi dienā..

Maksimālā aktīvo vielu koncentrācija asinīs tiek novērota pēc pusstundas līdz 4 stundām, sākot no zāļu lietošanas brīža.

Tie tiek izvadīti no ķermeņa, galvenokārt ar aknu palīdzību (metabolītu veidā) un daļēji caur nieru aparātu, kuru dēļ tos atļauts lietot pacientiem ar diagnosticētu nieru disfunkciju.

Pusperiods, atkarībā no konkrētā zāļu veida, ilgst no 5 stundām līdz dienai..

Indikācijas un kontrindikācijas

Medicīnas eksperti iesaka pacientiem lietot narkotikas - angiotenzīna II receptoru inhibitorus, ja ir šādas klīniskās indikācijas:

  • Arteriālā hipertensija;
  • Sistoliskā rakstura kreisā kambara disfunkcija;
  • Sirds mazspēja hroniskā formā;
  • Hipertoniskā slimība;
  • Kreisā sirds kambara hipertrofija;
  • Anamnēzē pacientam ar nesenu miokarda infarktu;
  • Cukura diabēts ar vienlaicīgu nefroprotektīvo funkciju.

Attiecībā uz sirds patoloģijām, hipertensiju, ARB palīdz ievērojami samazināt smadzeņu asinsrites traucējumu iespējamību, izraisot insultu.

Pacientiem ar diagnosticētu cukura diabētu angiotenzīna receptoru blokatori ļauj izvairīties no patoloģiju attīstības un nieru aparāta disfunkcijas.

Angiotenzīna receptoru blokatoru lietošana ir stingri aizliegta šādos gadījumos:

  • Divpusēja nieru artērijas stenoze;
  • Individuāla neiecietība un paaugstināta jutība pret vielām, kuras satur preparāti;
  • Hipotoniska slimība (pastāvīgi zems asinsspiediens);
  • Nepilngadīgais pacienta vecums;
  • Grūtniecība;
  • Zīdīšanas periods;
  • Vienas nieres artērijas stenoze.

ARB tiek parakstīti ar lielu piesardzību pacientiem ar hiperkaliēmiju, išēmisku slimību, holestāzi, kuņģa-zarnu trakta čūlu, mitrālā vai aortas vārstuļa stenozi..

Nevēlamās reakcijas

Angiotenzīna II receptoru antagonistus uzskata par vienu no drošākajiem antihipertensīvajiem līdzekļiem. Tomēr, ārstējot ar šīm zālēm, var parādīties šādas blakusparādības:

  • Galvassāpes;
  • Aizdusa;
  • Ādas nieze;
  • Caureja;
  • Izsitumi uz alerģiskas dabas ādas;
  • Slikta dūša;
  • Sāpīgas sajūtas, kas lokalizētas vēderā;
  • Reibonis;
  • Pietūkums.

Ja tiek pārsniegta ieteicamā zāļu deva vai kombinācijā ar diurētiskiem līdzekļiem, pastāv iespēja pārmērīgi pazemināt asinsspiedienu, hipotonisku krīzi.

Pacientiem ar diagnosticētu nieru disfunkciju, nieru artērijas stenozi, ARB var izraisīt hiperkaliēmijas attīstību, kas tiek novērsta, pielāgojot zāļu dienas devu.

Farmakoloģiskā saderība

Angiotenzīna receptoru blokatori labi darbojas ar Digoxin, Farfamin, diurētiskiem līdzekļiem.

Kombinācija ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem, simpatomimētiskiem līdzekļiem, estrogēniem ievērojami samazina ARB antihipertensīvo iedarbību.

Angiotenzīna receptoru blokatoru vienlaicīga lietošana ar lielāko daļu diurētisko līdzekļu, antihipertensīvo līdzekļu var izraisīt strauju asinsspiediena pazemināšanos, hipotoniskas krīzes attīstību, arteriālu hipotensiju..

Apvienojot ARB ar kāliju saturošām zālēm un kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, rodas hiperkaliēmija.

Lietojot angiotenzīna 2 receptoru blokatorus ar narkotiku Digoxin, jāatceras, ka šāda kombinācija palielina zāļu aktīvo vielu koncentrāciju asinīs, un tādēļ nepieciešama devas pielāgošana..

Turpretī varfarīns samazina ARB līmeni un ierosina lielākas angiotenzīna II receptoru antagonistu devas.

Angiotenzīna receptoru blokatori nav saderīgi ar alkoholiskajiem dzērieniem un alkoholu saturošām zālēm.

Neskatoties uz to, ka angiotenzīna 2 receptoru inhibitorus bieži lieto kā vienu no kompleksa terapijas komponentiem, tikai kvalificētam speciālistam jāizvēlas zāļu kombinācija, to devas, devu režīms un terapeitiskā kursa ilgums, ņemot vērā visas konkrētā klīniskā gadījuma iezīmes.!

Būtisko narkotiku saraksts (tirdzniecības nosaukumi)

Mūsdienu farmācijas tirgū ir pieejami ļoti dažādi angiotenzīna II receptoru antagonisti. Mēs piedāvājam jūsu uzmanībai populārāko un efektīvāko zāļu, kas pieder šai farmakoloģiskajai grupai, sarakstu:

  • Irbesartāns (Irsar, Aprovel) - nav piemērots pacientu ar nieru disfunkciju ārstēšanai, kuriem veikta nieru transplantācijas operācija;
  • Telmisartāns (Mikardis tabletes, Telsartāns) - piemīt nefroprotektīvās īpašības, novērš smadzeņu asinsrites traucējumu attīstību, kas izraisa insultu;
  • Kandesartāns (Xarten, Angiakand) ir efektīvas zāles, kas ietekmē centrālo nervu sistēmu, kas ir svarīgi ņemt vērā, vadot transportlīdzekli;
  • Valsartāns (Diovan, Valz, Valsartan-SZ, Valsakor) - efektīvs pacientu ārstēšanā, kuriem ir bijis miokarda infarkts;
  • zāles Losartāns (Lozap, Lorista, Vasotens) ir vispopulārākās zāles, ko raksturo papildu urikozurisko īpašību klātbūtne.

Angiotenzīna 2 receptoru blokatori ir efektīvas zāles asinsspiediena normalizēšanai, hipertensijas ārstēšanai. Neskatoties uz nelielu kontrindikāciju un iespējamo nevēlamo reakciju klāstu, ARB zāles jālieto tikai pēc ārsta norādījuma!

Angiotenzīna II receptoru blokatori

Galvenās norādes:

  • Hipertensija
  • Hroniska sirds mazspēja

Biežākās blakusparādības: reibonis, nogurums, pārmērīgs asinsspiediena pazemināšanās (galvenokārt kombinācijā ar diurētiskiem līdzekļiem).

Galvenās kontrindikācijas: grūtniecība, zīdīšana, individuāla neiecietība.

Īpašības: angiotenzīna II receptoru blokatori - viena no jaunākajām un modernākajām antihipertensīvo zāļu grupām. Darbības mehānisma ziņā tie ir līdzīgi AKE inhibitoriem un novērš spēcīgās vazokonstriktora vielas angiotenzīna II mijiedarbību ar mūsu ķermeņa šūnām.

Tā kā angiotenzīnam nav ietekmes, trauki nesamazinās un asinsspiediens nepalielinās. Šī narkotiku grupa ir labi panesama, un tai ir maz blakusparādību. Visi angiotenzīna II receptoru blokatori darbojas ilgstoši, asinsspiediena pazemināšanas efekts ilgst 24 stundas. Parasti, lietojot šīs grupas narkotikas, asinsspiediena līmenis nesamazinās, ja tas ir normālā diapazonā..

Svarīga informācija pacientam:

Negaidiet tūlītēju hipotensīvu darbību no angiotenzīna II receptoru blokatoriem. Stabils asinsspiediena pazemināšanās parādās pēc 2–4 ārstēšanas nedēļām un palielinās par 6–8 terapijas nedēļām.

Ārstēšanas shēmu ar šīm zālēm drīkst parakstīt tikai ārsts. Viņš jums pateiks, kādas zāles papildus jālieto periodā, kad ķermenis pielāgojas angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

Zāles tirdzniecības nosaukumsCenu diapazons (Krievija, berzēt)Zāles īpašības, kuras pacientam ir svarīgi zināt
Aktīvā viela: losartāns
Blocktran (Pharmstandard)

Vasotenz

Cozaar (Merck Sharp & Dome)

Lozaps

Lozarels

Losartāns (Teva)

Lorista (Krka)

Presartāns (IPKA)

Viena no visbiežāk lietotajām un labi pētītajām narkotikām šajā grupā. Tas izvada urīnskābi no ķermeņa, tāpēc tas ir labi piemērots cilvēkiem, kuriem hipertensija tiek kombinēta ar paaugstinātu urīnskābes līmeni asinīs un podagrā. Piemīt spēja saglabāt nieru darbību, arī pacientiem ar cukura diabētu. Var uzlabot atmiņu un pozitīvi ietekmēt vīriešu potenci. Bieži lieto kopā ar diurētiskiem līdzekļiem.
Aktīvā sastāvdaļa: Eprosartāns
Tevetens (Abbott)720.9-1095Tam ir papildu vazodilatatora efekts, un tāpēc zāles ir diezgan spēcīgas hipotensīvas iedarbības.
Aktīvā sastāvdaļa: kandesartāns
Atacand

(Astra Zeneca)

977-2724Tam ir izteikta un ļoti ilgstoša iedarbība, kas ilgst vienu dienu vai ilgāk. Regulāri lietojot, tas aizsargā nieres un novērš insulta attīstību.
Aktīvā sastāvdaļa: Telmisartāns
Mikardis

Ingelheim)

435-659Labi izpētītas zāles, kas aizsargā nieru slimniekus ar cukura diabētu un novērš hipertensijas komplikāciju, piemēram, sirdslēkmes un insultu, attīstību.
Aktīvā sastāvdaļa: Irbesartāns
Aprovel

Irbesartāns (Kern Pharma)

Mūsdienu zāles, kurām ir priekšrocības gadījumos, kad hipertensija tiek kombinēta ar hronisku sirds mazspēju un cukura diabētu.
Aktīvā sastāvdaļa: Valsartāns
Valcs (Actavis)

Valsafors (Pharmaplant)

Valsakor (KRKA)

Diovans

Nortivans

(Gedeons Rihters)

Labi piemērots pacientiem ar hipertensiju, kuriem ir bijis miokarda infarkts. Transportlīdzekļu vadītājiem un cilvēkiem, kuru profesija prasa pastiprinātu uzmanības koncentrāciju, zāles ieteicams lietot piesardzīgi..

Atcerieties, ka pašterapija ir dzīvībai bīstama, konsultējieties ar ārstu, lai saņemtu padomu par jebkuru zāļu lietošanu.

Angiotenzīna II receptoru antagonisti. Veidošanās ceļi un receptori. Galvenie efekti. Indikācija, kontrindikācijas un blakusparādības. Zāļu saraksts.

1998. gadā apritēja 100 gadi, kopš zviedru fiziologs R. Tigergedets atklāja renīnu. Gandrīz 50 gadus vēlāk, 1934. gadā, Goldblatt un līdzautori, izmantojot no renīna atkarīgas hipertensijas modeli, vispirms pierādīja šī hormona galveno lomu asinsspiediena regulēšanā. Angiotenzīna II sintēze, ko veica Brown-Menendez (1939) un Page (1940), bija vēl viens solis ceļā uz renīna-angiotenzīna sistēmas fizioloģiskās lomas novērtēšanu. Pirmo renīna-angiotenzīna sistēmas inhibitoru attīstība 70. gados (teprotīds, saralazīns un pēc tam kaptoprils, enalaprils utt.) Pirmo reizi ļāva ietekmēt šīs sistēmas funkcijas. Nākamā attīstība bija tādu savienojumu radīšana, kas selektīvi bloķē angiotenzīna II receptorus. Viņu selektīvā blokāde ir principiāli jauna pieeja renīna-angiotenzīna sistēmas aktivācijas negatīvo seku novēršanai. Šo zāļu radīšana pavēra jaunas perspektīvas hipertensijas, sirds mazspējas, diabētiskās nefropātijas ārstēšanā..

Angiotenzīna II veidošanās ceļi

Saskaņā ar klasiskajiem jēdzieniem bioķīmisko reakciju kaskādes rezultātā sistēmiskajā cirkulācijā veidojas renīna-angiotenzīna sistēmas galvenais efektorhormons - angiotenzīns II. 1954. gadā L. Skeggs un Klīvlendas speciālistu grupa noteica, ka angiotenzīns cirkulējošajās asinīs ir divās formās: dekapeptīda un oktapeptīda formā, vēlāk saukti par angiotenzīnu I un angiotenzīnu II..

Angiotenzīns I veidojas tā šķelšanās rezultātā no angiotenzinogēna, ko ražo aknu šūnas. Reakcija tiek veikta renīna ietekmē. Pēc tam šis neaktīvais dekaptīds tiek pakļauts AKE iedarbībai un ķīmiskās pārveidošanas procesā tiek pārveidots par aktīvo oktapeptīdu angiotenzīnu II, kas ir spēcīgs vazokonstriktora faktors..

Papildus angiotenzīnam II renīna-angiotenzīna sistēmas fizioloģisko iedarbību ietekmē vairākas citas bioloģiski aktīvas vielas. Vissvarīgākais no tiem ir angiotenzīns (1-7), kas veidojas galvenokārt no angiotenzīna I, un (mazākā mērā) no angiotenzīna II. Heptapeptīdam (1-7) ir vazodilatējošs un antiproliferatīvs efekts. Atšķirībā no angiotenzīna II tas neietekmē aldosterona sekrēciju..

Proteināžu ietekmē no angiotenzīna II veidojas vēl vairāki aktīvi metabolīti - angiotenzīns III, vai angiotenzīns (2-8) un angiotenzīns IV, vai angiotenzīns (3-8). Procesi, kas veicina asinsspiediena paaugstināšanos, ir saistīti ar angiotenzīnu III - angiotenzīna receptoru stimulēšanu un aldosterona veidošanos.

Pēdējo divu desmitgažu pētījumi parādīja, ka angiotenzīns II veidojas ne tikai sistēmiskajā cirkulācijā, bet arī dažādos audos, kur atrodami visi renīna-angiotenzīna sistēmas komponenti (angiotenzinogēns, renīns, AKE, angiotenzīna receptori), kā arī renīna un angiotenzīna II gēnu izpausme.... Audu sistēmas nozīme ir saistīta ar tās vadošo lomu sirds un asinsvadu sistēmas slimību veidošanās patoģenētiskajos mehānismos orgānu līmenī..

Saskaņā ar renīna-angiotenzīna sistēmas divkomponentu rakstura koncepciju sistēmiskajai saitei tiek piešķirta vadošā loma tās īstermiņa fizioloģiskajos efektos. Renīna-angiotenzīna sistēmas audu saite nodrošina ilgstošu ietekmi uz orgānu darbību un struktūru. Vazokonstrikcija un aldosterona izdalīšanās, reaģējot uz angiotenzīna stimulāciju, ir tūlītējas reakcijas, kas rodas dažu sekunžu laikā, saskaņā ar to fizioloģisko nozīmi, kas atbalsta asinsriti pēc asins zuduma, dehidratācijas vai ortostatiskām izmaiņām. Citi efekti - miokarda hipertrofija, sirds mazspēja - attīstās ilgstoši. Sirds un asinsvadu sistēmas hronisku slimību patoģenēzei lēnākas reakcijas, kas tiek veiktas audu līmenī, ir svarīgākas nekā ātras reakcijas, ko īsteno renīna-angiotenzīna sistēmas sistēmiskā saikne..

Papildus angiotenzīna I no AKE atkarīgai pārveidošanai par angiotenzīnu II ir noteikti alternatīvi tā veidošanās ceļi. Tika konstatēts, ka angiotenzīna II uzkrāšanās turpinās, neskatoties uz gandrīz pilnīgu AKE blokādi ar tā inhibitora enalaprila palīdzību. Pēc tam tika konstatēts, ka renīna-angiotenzīna sistēmas audu saites līmenī angiotenzīna II veidošanās notiek bez AKE līdzdalības. Angiotenzīna I pārveidošana par angiotenzīnu II tiek veikta, piedaloties citiem fermentiem - tonīnam, himāzēm un katepsīnam. Šīs specifiskās proteināzes spēj ne tikai pārveidot angiotenzīnu I par angiotenzīnu II, bet arī sašķelt angiotenzīnu II tieši no angiotenzinogēna, neiesaistot renīnu. Orgānos un audos vadošo vietu aizņem angiotenzīna II veidošanās ceļi neatkarīgi no AKE. Tātad cilvēka miokardā apmēram 80% no tā veidojas bez AKE līdzdalības.

Nierēs angiotenzīna II saturs ir divas reizes lielāks nekā tā substrāta angiotenzīna I saturs, kas norāda uz angiotenzīna II alternatīvās veidošanās izplatību tieši orgāna audos..

Angiotenzīna II receptori

Galvenie angiotenzīna II efekti tiek realizēti, mijiedarbojoties ar specifiskiem šūnu receptoriem. Pašlaik ir identificēti vairāki angiotenzīna receptoru veidi un apakštipi: AT1, AT2, AT3 un AT4. Cilvēkiem tiek atrasti tikai AT1, - un AT2 receptori. Pirmais receptoru veids ir sadalīts divos apakštipos - AT1A un AT1B. Iepriekš tika uzskatīts, ka AT1A un AT2B apakštipi ir pieejami tikai dzīvniekiem, bet tagad tie tiek identificēti cilvēkiem. Šo izoformu funkcijas nav pilnībā skaidras. AT1A receptori dominē asinsvadu gludo muskuļu šūnās, sirdī, plaušās, olnīcās un hipotalāmā. AT1A receptoru pārsvars asinsvadu gludajos muskuļos norāda uz to nozīmi vazokonstrikcijas procesos. Sakarā ar to, ka virsnieru dziedzeros, dzemdē, hipofīzes priekšējā dziedzerī dominē AT1B receptori, var pieņemt, ka tie ir iesaistīti hormonālās regulēšanas procesos. Tiek pieņemta AT1C, receptoru apakštipa, klātbūtne grauzējos, taču to precīza lokalizācija nav noteikta.

Ir zināms, ka visi angiotenzīna II kardiovaskulārie un ekstrakardiālie efekti galvenokārt notiek caur AT1 receptoriem.

Tie ir atrodami sirds, aknu, smadzeņu, nieru, virsnieru dziedzeru, dzemdes, endotēlija un gludās muskulatūras šūnās, fibroblastos, makrofāgos, perifēros simpātiskos nervos, sirds vadīšanas sistēmā..

Par AT2 receptoriem ir zināms daudz mazāk nekā par AT1 receptoriem. AT2 receptors pirmo reizi tika klonēts 1993. gadā, un tā lokalizācija X hromosomā tika noteikta. Pieauguša cilvēka organismā AT2 receptori lielā koncentrācijā atrodas virsnieru smadzenēs, dzemdē un olnīcās; tie ir atrodami arī asinsvadu endotēlijā, sirdī un dažādos smadzeņu reģionos. Embrija audos AT2 receptori ir daudz vairāk pārstāvēti nekā pieaugušajiem un tajos dominē. Drīz pēc piedzimšanas AT2 receptors tiek "izslēgts" un aktivizēts noteiktos patoloģiskos apstākļos, piemēram, miokarda išēmijā, sirds mazspējā un asinsvadu bojājumos. Fakts, ka AT2 receptori ir visplašāk pārstāvēti augļa audos un to koncentrācija strauji samazinās pirmajās nedēļās pēc piedzimšanas, norāda uz to lomu procesos, kas saistīti ar šūnu augšanu, diferenciāciju un attīstību..

Tiek uzskatīts, ka AT2 receptori mediē apoptozi - ieprogrammētu šūnu nāvi, kas ir dabiskas tās diferenciācijas un attīstības procesu sekas. Sakarā ar to AT2 receptoru stimulēšanai ir antiproliferatīva iedarbība..

AT2 receptori tiek uzskatīti par fizioloģisku līdzsvaru AT1 receptoriem. Acīmredzot viņi kontrolē pāraugšanos, kas notiek caur AT1 receptoriem vai citiem augšanas faktoriem, kā arī līdzsvaro AT1 receptoru stimulācijas vazokonstriktora efektu..

Tiek uzskatīts, ka galvenais vazodilatācijas mehānisms, stimulējot AT2 receptorus, ir slāpekļa oksīda (NO) veidošanās asinsvadu endotēlijā..

Angiotenzīna II ietekme

Sirds

Angiotenzīna II ietekme uz sirdi tiek veikta gan tieši, gan netieši - palielinot simpātiskās aktivitātes un aldosterona koncentrāciju asinīs, palielinot pēcnoslodzi vazokonstrikcijas dēļ. Angiotenzīna II tiešā ietekme uz sirdi ir inotropiska, kā arī kardiomiocītu un fibroblastu augšanas veicināšanā, kas veicina miokarda hipertrofiju.

Angiotenzīns II ir iesaistīts sirds mazspējas progresēšanā, izraisot tādas nelabvēlīgas sekas kā paaugstināta pirms un pēc slodzes uz miokardu venokonstrikcijas un arteriolu sašaurināšanās rezultātā, kam seko asins vēnu atgriešanās palielināšanās sirdī un sistēmiskās asinsvadu pretestības palielināšanās; no aldosterona atkarīga šķidruma aizture organismā, kā rezultātā palielinās cirkulējošo asiņu tilpums; simpātiskās-virsnieru sistēmas aktivizēšana un proliferācijas un fibroelastozes stimulēšana miokardā.

Kuģi

Mijiedarbojoties ar AT, asinsvadu receptoriem, angiotenzīnam II ir vazokonstriktors efekts, kas izraisa asinsspiediena paaugstināšanos.

Gludo muskuļu šūnu hipertrofija un hiperplāzija, ko izraisa angiotenzīns II, kolagēna hiperprodukcija asinsvadu sieniņās, endotelīna sintēzes stimulēšana un NO starpniecības asinsvadu relaksācijas inaktivācija arī veicina OPSS palielināšanos..

Angiotenzīna II vazokonstriktora ietekme dažādās asinsvadu gultnes daļās nav vienāda. Visizteiktākā vazokonstrikcija, pateicoties tās ietekmei uz AT, -receptoriem, tiek novērota vēderplēves, nieru un ādas traukos. Mazāk nozīmīgs vazokonstriktora efekts izpaužas smadzeņu, plaušu, sirds un skeleta muskuļu traukos.

Nieres

Angiotenzīna II ietekmei uz nierēm ir būtiska loma asinsspiediena regulēšanā. AT1 receptoru aktivācija nierēs veicina nātrija aizturi un līdz ar to arī šķidruma aizturi organismā. Šis process tiek realizēts, palielinot aldosterona sintēzi un angiotenzīna II tiešo darbību uz nefrona lejupejošās caurules proksimālo daļu.

Nieru trauki, īpaši efferentās arteriolas, ir ārkārtīgi jutīgi pret angiotenzīnu II. Palielinot aferento nieru trauku pretestību, angiotenzīns II izraisa nieru plazmas plūsmas samazināšanos un glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanos, un efferento arteriolu sašaurināšanās veicina glomerulārā spiediena palielināšanos un proteīnūrijas parādīšanos..

Vietējai angiotenzīna II veidošanai ir izšķiroša ietekme uz nieru darbības regulēšanu. Tas tieši iedarbojas uz nieru kanāliņiem, palielinot Na + reabsorbciju, veicina mezangiālo šūnu kontrakciju, kas samazina glomerulu kopējo virsmu.

Nervu sistēma

Ietekme, ko izraisa angiotenzīna II ietekme uz centrālo nervu sistēmu, izpaužas kā centrālās un perifērās reakcijas. Angiotenzīna ietekme uz centrālajām struktūrām izraisa asinsspiediena paaugstināšanos, stimulē vazopresīna un adrenokortikotropā hormona izdalīšanos. Angiotenzīna receptoru aktivizēšana nervu sistēmas perifērās daļās izraisa paaugstinātu simpātisko neirotransmisiju un norepinefrīna atpakaļsaistes nomākšanu nervu galos..

Citas angiotenzīna II vitālās iedarbības ir aldosterona sintēzes un atbrīvošanās stimulēšana virsnieru dziedzeru glomerulārajā zonā, piedalīšanās iekaisuma, ateroģenēzes un reģenerācijas procesos. Visām šīm reakcijām ir svarīga loma sirds un asinsvadu sistēmas slimību patoģenēzē..

Angiotenzīna II receptoru bloķējošās zāles

Mēģinājumi panākt renīna-angiotenzīna sistēmas bloķēšanu receptoru līmenī ir veikti jau ilgu laiku. 1972. gadā sintezēja peptīda angiotenzīna II antagonistu saralazīnu, taču tas neatrada terapeitisku pielietojumu īsā pusperioda, daļējas agonista aktivitātes un nepieciešamības pēc intravenozas ievadīšanas dēļ. Pirmā angiotenzīna receptoru bez peptīdu blokatora izveidošanas pamatā bija japāņu zinātnieku pētījumi, kuri 1982. gadā ieguva datus par imidazola atvasinājumu spēju bloķēt AT1 receptorus. 1988. gadā pētnieku grupa, kuru vadīja R. Timmermans, sintezēja nepeptīdu angiotenzīna II antagonistu losartānu, kas kļuva par jaunas antihipertensīvo zāļu grupas prototipu. Klīnikā lieto kopš 1994. gada.

Pēc tam tika sintezēti vairāki AT1 receptoru blokatori, taču pašlaik tikai dažas zāles ir atradušas klīnisko pielietojumu. Tie atšķiras pēc biopieejamības, absorbcijas līmeņa, izplatīšanās audos, eliminācijas ātruma, aktīvo metabolītu klātbūtnes vai neesamības..

AT1 receptoru blokatoru galvenā ietekme

Angiotenzīna II antagonistu iedarbība ir saistīta ar to spēju saistīties ar pēdējo specifiskajiem receptoriem. Ar augstu specifiskumu un novēršot angiotenzīna II darbību audu līmenī, šīs zāles nodrošina pilnīgāku renīna-angiotenzīna sistēmas blokādi salīdzinājumā ar AKE inhibitoriem. AT1 receptoru blokatoru priekšrocība salīdzinājumā ar AKE inhibitoriem ir arī tas, ka nav palielināts kinīnu līmenis to lietošanas laikā. Tas ļauj izvairīties no nevēlamām blakusparādībām, ko izraisa bradikinīna uzkrāšanās, piemēram, klepus un angioneirotisko tūsku..

Angiotenzīna II antagonistu blokāde AT1 receptoriem noved pie tā galveno fizioloģisko efektu nomākšanas:

  • vazokonstrikcija
  • aldosterona sintēze
  • kateholamīnu izdalīšanās no virsnieru dziedzeriem un presinaptiskām membrānām
  • vazopresīna izdalīšanās
  • palēninot hipertrofijas un proliferācijas procesu asinsvadu sieniņā un miokardā

Hemodinamiskā iedarbība

AT1 receptoru blokatoru galvenā hemodinamiskā iedarbība ir vazodilatācija un līdz ar to arī asinsspiediena pazemināšanās..

Zāļu antihipertensīvā efektivitāte ir atkarīga no renīna-angiotenzīna sistēmas sākotnējās aktivitātes: pacientiem ar augstu renīna aktivitāti tie darbojas spēcīgāk.

Mehānismi, ar kuru palīdzību angiotenzīna II antagonisti samazina asinsvadu pretestību, ir šādi:

  • angiotenzīna II izraisīta vazokonstrikcijas un asinsvadu sienas hipertrofijas nomākšana
  • Na + reabsorbcijas samazināšanās, pateicoties angiotenzīna II tiešai iedarbībai uz nieru kanāliņiem un aldosterona izdalīšanās samazināšanās dēļ
  • simpātiskās stimulācijas novēršana angiotenzīna II dēļ
  • baroreceptoru refleksu regulēšana, nomācot renīna-angiotenzīna sistēmas struktūras smadzeņu audos
  • angiotenzīna satura palielināšanās, kas stimulē vazodilatatoru prostaglandīnu sintēzi
  • samazināta vazopresīna izdalīšanās
  • modulējoša iedarbība uz asinsvadu endotēliju
  • palielināta slāpekļa oksīda ražošana endotēlijā, pateicoties AT2 un bradikinīna receptoru aktivācijai, palielinoties cirkulējošā angiotenzīna II līmenim

Visiem AT1 receptoru blokatoriem ir ilgstoša antihipertensīvā iedarbība, kas ilgst 24 stundas. Tas izpaužas pēc 2-4 terapijas nedēļām un maksimumu sasniedz 6-8 ārstēšanas nedēļu laikā. Lielākajai daļai zāļu asinsspiediena pazemināšanās ir atkarīga no devas. Tie neizjauc viņa parasto ikdienas ritmu. Pieejamie klīniskie novērojumi liecina, ka ilgstoša angiotenzīna receptoru blokatoru lietošana (2 gadus vai ilgāk) neizraisa izturību pret to darbību. Ārstēšanas atcelšana nerada asinsspiediena "atsitiena" paaugstināšanos. AT1 receptoru blokatori nesamazina asinsspiedienu, ja tas ir normas robežās.

Salīdzinot ar citu klašu antihipertensīviem līdzekļiem, tika atzīmēts, ka AT1 receptoru blokatori, kam ir līdzīga antihipertensīvā iedarbība, rada mazāk blakusparādību un pacienti tos labāk panes..

Darbība ar miokardu

Asinsspiediena pazemināšanās, lietojot AT1 receptoru blokatorus, nav saistīta ar sirdsdarbības ātruma palielināšanos. Tas var būt saistīts gan ar perifērās simpātiskās aktivitātes samazināšanos, gan ar zāļu centrālo darbību, pateicoties renīna-angiotenzīna sistēmas audu saites aktivitātes nomākšanai smadzeņu struktūru līmenī.

Īpaša nozīme ir šīs sistēmas aktivitātes bloķēšanai tieši miokardā un asinsvadu sieniņā, kas veicina miokarda un asinsvadu sieniņu hipertrofijas regresiju. AT1 receptoru blokatori ne tikai kavē augšanas faktorus, kuru darbība ir saistīta ar AT1 receptoru aktivāciju, bet arī iedarbojas uz AT2 receptoriem. AT1 receptoru nomākšana pastiprina AT2 receptoru stimulāciju, jo palielinās angiotenzīna II saturs asins plazmā. AT2 receptoru stimulēšana palēnina asinsvadu gludo muskuļu un endotēlija šūnu augšanu un hiperplāziju, kā arī nomāc fibroblastu kolagēna sintēzi..

AT1 receptoru blokatoru ietekmei uz hipertrofijas un miokarda pārveidošanās procesiem ir terapeitiska nozīme išēmiskas un hipertensīvas kardiomiopātijas, kā arī kardiosklerozes ārstēšanā pacientiem ar koronāro artēriju slimību. Eksperimentālie pētījumi parādīja, ka šīs klases zāles palielina koronāro rezervi. Tas ir saistīts ar faktu, ka koronārās asinsrites svārstības ir atkarīgas no koronāro asinsvadu tonusa, diastoliskā perfūzijas spiediena, gala diastoliskā spiediena LV - faktoriem, kurus modulē angiotenzīna II antagonisti. AT1 receptoru blokatori neitralizē arī angiotenzīna II dalību ateroģenēzes procesos, samazinot sirds asinsvadu aterosklerozes bojājumus..

Ietekme uz nierēm

Nieres ir mērķa orgāns hipertensijas gadījumā, kuras darbību būtiski ietekmē AT1 receptoru blokatori. AT1 receptoru blokāde nierēs palīdz samazināt efferento arteriolu tonusu un palielināt nieru plazmas plūsmu. Šajā gadījumā glomerulārās filtrācijas ātrums nemainās vai nepalielinās.

AT1 receptoru blokatori, veicinot efferento nieru arteriolu dilatāciju un intraglomerulārā spiediena pazemināšanos, kā arī nomācot angiotenzīna II nieru iedarbību (palielināta nātrija reabsorbcija, pavājināta mezangiāla šūnu funkcija, glomerulārās sklerozes procesu aktivizēšanās), novērš nieru mazspējas progresēšanu. Sakarā ar selektīvo eferento arteriolu tonusa samazināšanos un līdz ar to arī intraglomerulārā spiediena pazemināšanos, zāles samazina proteīnūriju pacientiem ar hipertensīvu un diabētisku nefropātiju..

Tomēr jāatceras, ka pacientiem ar vienpusēju nieru artērijas stenozi AT1 receptoru blokatori var izraisīt kreatinīna līmeņa paaugstināšanos plazmā un akūtu nieru mazspēju..

AT, -receptoru blokādei ir mērens natriurētisks efekts, tieši nomācot nātrija reabsorbciju proksimālajā kanāliņā, kā arī kavējot aldosterona sintēzi un izdalīšanos. Aldosterona mediētās nātrija reabsorbcijas samazināšanās distālajā kanāliņā veicina diurētisku efektu.

Losartānam, vienīgajam AT1 receptoru blokatoram, ir atkarīgs no devas urikozuriskais efekts. Šis efekts nav atkarīgs no renīna-angiotenzīna sistēmas aktivitātes un galda sāls lietošanas. Tās mehānisms vēl nav pilnībā skaidrs..

Nervu sistēma

AT, -receptoru blokatori palēnina neirotransmisiju, nomācot perifēro simpātisko aktivitāti, bloķējot presinaptiskos adrenerģiskos receptorus. Ar eksperimentālu zāļu intracerebrālu ievadīšanu centrālās simpātiskās atbildes tiek nomāktas paraventrikulāro kodolu līmenī. Darbības rezultātā uz centrālo nervu sistēmu samazinās vazopresīna izdalīšanās, samazinās slāpju sajūta.

Indikācijas AT1 receptoru blokatoru lietošanai un blakusparādības

Pašlaik vienīgā indikācija AT1 receptoru blokatoru lietošanai ir hipertensija. Klīnisko pētījumu laikā tiek noskaidrota to izmantošanas iespējamība pacientiem ar LVH, hronisku sirds mazspēju, diabētisku nefropātiju..

Jaunās antihipertensīvo zāļu klases atšķirīgā iezīme ir laba panesamība, salīdzinot ar placebo. Blakusparādības, tos lietojot, tiek novērotas daudz retāk nekā lietojot AKE inhibitorus. Atšķirībā no pēdējiem, angiotenzīna II antagonistu lietošanu nepapildina bradikinīna uzkrāšanās un tā izraisīta klepus parādīšanās. Daudz retāk sastopama arī angioneirotiskā tūska..

Tāpat kā AKE inhibitori, šīs zāles var izraisīt diezgan strauju asinsspiediena pazemināšanos no renīna atkarīgās hipertensijas formās. Pacientiem ar divpusēju nieru nieru artēriju sašaurināšanos nieru darbība var pasliktināties. Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju pastāv hiperkaliēmijas attīstības risks, jo ārstēšanas laikā tiek kavēta aldosterona izdalīšanās.

AT1 receptoru blokatoru lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta, ņemot vērā augļa attīstības traucējumu un augļa nāves iespējamību..

Neskatoties uz iepriekšminētajām nevēlamajām sekām, AT1 receptoru blokatori ir vislabāk panesamā antihipertensīvo zāļu grupa pacientiem ar viszemāko nevēlamo blakusparādību sastopamību..

AT1 receptoru antagonisti ir labi apvienoti ar gandrīz visām antihipertensīvo zāļu grupām. Īpaši efektīva ir to kombinācija ar diurētiskiem līdzekļiem.

Losartāns

Tas ir pirmais AT1 receptoru nepeptīdu blokators, kas kļuva par šīs antihipertensīvo zāļu klases prototipu. Tas ir benzilimidazola atvasinājums, tam nav agonista aktivitātes pret AT1 receptoriem, kas bloķē 30 000 reizes aktīvāk nekā AT2 receptori. Losartāna pussabrukšanas periods ir īss - 1,5–2,5 stundas. Pirmajā pārejā caur aknām losartāns tiek metabolizēts, veidojoties aktīvajam metabolītam EPX3174, kas ir 15–30 reizes aktīvāks nekā losartāns un kuram ir ilgāks pussabrukšanas periods - no 6 līdz 9 stundām. losartāna bioloģisko iedarbību izraisa šis metabolīts. Tāpat kā losartānam, to raksturo augsta selektivitāte pret AT1 receptoriem un agonistu aktivitātes trūkums..

Perorāli losartāna biopieejamība ir tikai 33%. Tās izvadīšana tiek veikta ar žulti (65%) un urīnu (35%). Nieru darbības traucējumi nenozīmīgi ietekmē zāļu farmakokinētiku, savukārt ar aknu disfunkciju samazinās abu aktīvo vielu klīrenss un palielinās to koncentrācija asinīs.

Daži autori uzskata, ka zāļu devas palielināšana, pārsniedzot 50 mg dienā, nedod papildu antihipertensīvu efektu, bet citi novēroja nozīmīgāku asinsspiediena pazemināšanos, kad devu palielināja līdz 100 mg / dienā. Turpmāka devas palielināšana neizraisa zāļu efektivitātes palielināšanos.

Lielas cerības bija saistītas ar losartāna lietošanu pacientiem ar hronisku sirds mazspēju. Tas tika balstīts uz ELITE pētījuma (1997) datiem, kurā losartāna terapija (50 mg / dienā) 48 nedēļas samazināja nāves risku par 46% pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, salīdzinot ar kaptoprilu, lietojot 50 mg 3 reizes dienā. Tā kā šis pētījums tika veikts ar salīdzinoši nelielu kontingentu (722) pacientiem, tika veikts lielāks ELITE II (1992) pētījums, kurā piedalījās 3152 pacienti. Mērķis bija izpētīt losartāna ietekmi uz hroniskas sirds mazspējas pacientu prognozēm. Tomēr šī pētījuma rezultāti neapstiprināja optimistisko prognozi - ar kaptoprilu un losartānu ārstēto pacientu mirstība bija gandrīz vienāda..

Irbesartāns

Irbesartāns ir ļoti specifisks AT1 receptoru bloķētājs. Pēc ķīmiskās struktūras tas pieder imidazola atvasinājumiem. Tam ir augsta afinitāte pret AT1 receptoriem, kas ir 10 reizes augstāka nekā losartāna selektivitāte.

Salīdzinot irbesartāna antihipertensīvo iedarbību 150-300 mg dienā un losartānu 50-100 mg dienā, tika atzīmēts, ka 24 stundas pēc ievadīšanas irbesartāns samazināja DBP nozīmīgāk nekā losartāns. Pēc 4 terapijas nedēļām palieliniet devu, lai sasniegtu mērķa DBP līmeni (Telmisartan

Telmisartānam ir inhibējoša iedarbība uz AT1 receptoriem, 6 reizes lielāka nekā losartāna. Tas ir lipofīls līdzeklis, kura dēļ tas labi iekļūst audos.

Telmisartāna antihipertensīvās efektivitātes salīdzinājums ar citām mūsdienu zālēm liecina, ka tas nav zemāks par nevienu no tiem..

Telmisartāna iedarbība ir atkarīga no devas. Dienas devas palielināšanu no 20 mg līdz 80 mg pavada divkārša ietekmes uz SBP palielināšanās, kā arī nozīmīgāka DBP samazināšanās. Devas palielināšana, pārsniedzot 80 mg dienā, nerada papildu asinsspiediena pazemināšanos.

Valsartāns

Pastāvīgs SBP un ​​DBP samazinājums notiek pēc regulāras lietošanas pēc 2-4 nedēļām, tāpat kā citi AT1 receptoru blokatori. Efekta palielināšanās tiek novērota pēc 8 nedēļām. Ikdienas asinsspiediena kontrole norāda, ka valsartāns nepārkāpj parasto diennakts ritmu, un T / P indekss, pēc dažādu avotu domām, ir 60–68%. Efektivitāte nav atkarīga no dzimuma, vecuma un rases. Valsartāna antihipertensīvā efektivitāte nav zemāka par amlodipīnu, hidrohlortiazīdu un lizinoprilu, pārsniedzot toleranci.

VALUE pētījumā, kas tika uzsākts 1999. gadā un kurā piedalījās 14 400 pacienti ar hipertensiju no 31 valsts, salīdzinošs novērtējums par valsartāna un amlodipīna iedarbības efektivitāti uz gala punktiem ļaus izlemt, vai viņiem, tāpat kā salīdzinoši jauniem medikamentiem, ir priekšrocības riska ietekmēšanā komplikāciju attīstība pacientiem ar hipertensiju, salīdzinot ar diurētiskiem līdzekļiem un beta blokatoriem.

Asins blīvuma tests

Kāpēc reibst galva: cēloņi un slimības