2.1.2.2. Zāles, kas ietekmē adrenerģiskās sinapses

Uzbudinājuma pārnešanu no simpātiskās nervu sistēmas postganglioniskajiem nervu galiem uz efektora orgānu šūnām galvenokārt veic norepinefrīns. Norepinefrīna biosintēzes sākotnējais produkts ir neaizvietojamā aminoskābe fenilalanīns, kas tiek hidroksilēts aknās un pārveidots par tirozīnu (tirozīnu var piegādāt arī ar pārtiku). Tirozīns nervu galu citoplazmā tiek oksidēts līdz dioksifenilalanīnam (DOPA) un dekarboksilēts. Dopamīns, kas veidojas dažās smadzeņu struktūrās, piemēram, ekstrapiramidālajā sistēmā, ir starpnieks. Ar īpašas transporta sistēmas palīdzību dopamīns tiek pārnests uz pūslīti, kur dopamīna hidroksilāze to pārveido par norepinefrīnu.

Nervu galos ir trīs norepinefrīna frakcijas: labils fonds, kas no pūslīša izdalās citoplazmā, un pēc tam, nonākot nervu impulsam, nonāk sinaptiskajā spraugā; stabils (rezerves) fonds, kas saglabājas līdz pūslīša labilā fonda izsīkšanai, un citoplazmas brīvā frakcija, kas sastāv no norepinefrīna, kas nav nogulsnējies pūslīšos (kad tie ir piesātināti). Pēdējais tiek papildināts arī ar starpnieku molekulām, kas reabsorbējas no sinaptiskās spraugas ("atkārtota uzņemšana").

Nervu galos biosintēze beidzas ar norepinefrīnu. Hromafīna virsnieru šūnas metilē norepinefrīnu, pārveidojot to par adrenalīnu.

Adrenalīnu, norepinefrīnu, dopamīnu un citus līdzīgus amīnus, kas satur skābekļa grupu benzola gredzena 3, 4 pozīcijās, sauc par kateholamīniem ("katehols" nozīmē ortoksibenzols).

Sinapses normāla darbība lielā mērā ir atkarīga no transporta sistēmām, kas pārnes dopamīnu un norepinefrīnu no citoplazmas uz pūslīti un novērš norepinefrīna (aptuveni 70%) absorbciju (vai neironu) adrenerģiskās galotnēs no sinaptiskās spraugas..

Nervu galu citoplazmā norepinefrīnu iznīcina (dezaminē) monoamīnoksidāze (MAO), izņemot pūslīšos nogulsnēto frakciju, sinaptiskajā plaisā - kateholometiltransferāze (COMT). Pēdējais iznīcina arī asinīs cirkulējošos kateholamīnus..

Adrenerģisko receptoru lokalizācija, veidi un funkcijas. Adrenerģiskie receptori daļēji atrodas efektora orgānu šūnās, kuras inervē simpātiskās nervu sistēmas postganglioniskās šķiedras, un daļēji ārpus sinapsēm. Izšķir (a un b-adrenerģiskos receptorus, no kuriem katram ir 2 veidi - a 1, a 2 un b 1, b 2:

a 1-adrenerģiskie receptori lokalizējas postsinaptiskajās membrānās;

a 2-adrenerģiskie receptori - atrodas presinaptiski centrālajā nervu sistēmā un adrenerģiskajos galos, kā arī ekstrasinaptiski asinsvadu sieniņā.

a 1-adrenerģiskie receptori ir plaši pārstāvēti:

1) kuģos; viņu uztraukums sašaurina ādas, gļotādu, vēdera dobuma traukus un paaugstina asinsspiedienu;

2) varavīksnenes radiālajā muskulī; aktivizējot, muskuļi saraujas un skolēns izplešas, bet intraokulārais spiediens nepalielinās;

3) kuņģa-zarnu traktā - šo receptoru ierosināšana samazina zarnu tonusu un kustīgumu, bet pastiprina sfinkteru kontrakciju;

4) distālo bronhu gludajos muskuļos; stimulēšana a 1-receptori šajā zonā noved pie distālo elpceļu lūmena samazināšanās.

a 2-Adrenerģiskie receptori, izmantojot negatīvu atgriezeniskās saites mehānismu, regulē norepinefrīna izdalīšanos; pēc centrālā presinaptiskā ierosmes a 2-adrenerģiskie receptori, vazomotoru centrs ir nomākts un asinsspiediens pazeminās; perifērās presinaptiskas aktivizēšana a 2-adrenerģiskie receptori kavē norepinefrīna izdalīšanos sinaptiskajā spraugā, kas noved pie asinsspiediena pazemināšanās. Ārpus sinapses a 2- adrenerģiskie receptori lokalizējas asinsvadu iekšējā slānī, un tos uzbudina asinīs cirkulējošais adrenalīns; tajā pašā laikā asinsvadi sašaurinās un paaugstinās asinsspiediens.

Postsinaptisks b 1-adrenerģiskie receptori ir lokalizēti sirds muskuļos. Viņu uztraukums palielina visas sirds funkcijas: automātismu, vadītspēju, uzbudināmību, kontraktilitāti. Palielinās sirdsdarbības kontrakciju biežums (tahikardija) un stiprums, palielinās miokarda skābekļa patēriņš. Ar apspiešanu b 1-adrenerģiskajiem receptoriem rodas pretēji efekti: bradikardija, samazināta kontraktilitāte. sirds izlaide un sirds skābekļa patēriņš. Postsinaptisks b 2-adrenerģiskie receptori ir raksturīgi bronhu muskuļiem, skeleta muskuļu traukiem, miometrijam. Uzbudinājums b 2-bronhu adrenerģiskie receptori noved pie to paplašināšanās. Šī efekta mehānisms ir šāds: stimulācija b 2-adrenerģiskie receptori aktivizē adenilāta ciklāzi, uzkrājas cAMP, kas saista brīvo kalciju, kalcija līmeņa pazemināšanās noved pie bronhu muskuļu atslābināšanās. Kaut kas līdzīgs notiek tuklajā šūnā (kalcija cAMP saistīšanās un membrānas blokāde), kā rezultātā izdalās alerģijas mediatori (histamīns, serotonīns, lēnām reaģējošas vielas anafilakse - LD4 utt.). Uzbudinājums b 2-adrenerģiskie receptori ir skeleta muskuļu, sirds, smadzeņu, aknu vazodilatācijas (gludo muskuļu slāņa atslābināšanās) pamats. Pozitīvās atgriezeniskās saites mehānismu realizē presinaptiskais b 2-adrenerģiskie receptori: viņu uztraukums palielina norepinefrīna izdalīšanos.

Adrenerģiskās zāles pēc analoģijas ar holīnerģiskām zālēm tiek iedalītas mimētiskos un blokatoros..

Alfa 2 adrenerģiskie receptori

Wikimedia Foundation. 2010. gads.

  • Adrenerģiskais bloķētājs
  • Plecu sargi

Skatiet, kas ir “adrenoreceptori” citās vārdnīcās:

adrenerģiskie receptori - (adreno + receptori; sinonīms: adrenerģiskās struktūras, adrenerģiskie receptori, adrenerģiskās sistēmas) šūnu bioķīmiskās struktūras, kas mijiedarbojas ar adrenerģiskajiem mediatoriem (noradrenalīns, adrenalīns, dopamīns) un pārveidojas...... Comprehensive Medical Dictionary

Adrenerģiskie receptori - - postsinaptiskās membrānas ķīmiskās struktūras uztver adrenalīnu, norepinefrīnu, dopamīnu, ko izdala presinaptiskā membrāna, nodrošinot ierosmes pārnešanu sinapsē, no nerva uz nervu, no nerva uz muskulatūru... Terminu vārdnīca lauksaimniecības dzīvnieku fizioloģijā

alfa-adrenerģiskie receptori - (sin.: alfa receptori, alfa adrenerģiskie receptori) A. kam raksturīga vislielākā jutība pret noradrenalīnu; kad viņi ir satraukti, rodas vazokonstrikcija, dzemdes, liesas kontrakcijas, skolēnu paplašināšanās... Big Medical Dictionary

beta-adrenerģiskie receptori - (sin.: beta receptori, beta-adrenerģiskie receptori) A., kam raksturīga vislielākā jutība pret izopropilnornadrenalīnu (izadrīnu); kad viņi ir satraukti, notiek asinsvadu paplašināšanās, bronhu atslābināšanās, dzemdes kontrakciju kavēšana,...... Big Medical Dictionary

Kateholamīni - I Kateholamīni (sinonīms: pirokatekolamīni, feniletilamīni) fizioloģiski aktīvas vielas, kas saistītas ar biogēniem monoamīniem; ir sympathoadrenal mediatori (norepinefrīns, dopamīns) un hormoni (adrenalīns, norepinefrīns)...... Medicīnas enciklopēdija

ADRENALINE - Aktīvā viela ›› Epinefrīns * (Epinefrīns *) Adrenalīna latīņu nosaukums ATC: ›› C01CA24 Epinefrīna farmakoloģiskās grupas: Adreno un simpatomimētiķi (alfa, beta) ›› Hipertensīvie medikamenti ›› Homeopātiskās zāles Nosological...... Zāļu vārdnīca

Adrenalinum - ADRENALIN (Adrenalinum). l 1 (3,4-dioksifenil) 2-metilaminoetanols. Sinonīmi: Adnefrīns, Adrenamīns, Adrenīns, Epinephrinum, Epinefrīns, Epirenāns, Epirinamīns, Eppy, Glaukons, Glaukonīns, Glaukozāns, Hipernefrīns, Levorenīns, Nefridīns,...... Zāļu vārdnīca

Adrenalīns - šim terminam ir citas nozīmes, sk. Adrenalīns (saīsinājums)... Wikipedia

Beta adrenerģiskie agonisti - (sin.beta adrenostimulatori, beta agonisti, β adrenostimulatori, β agonisti). Bioloģiskas vai sintētiskas vielas, kas stimulē β adrenerģiskos receptorus un būtiski ietekmē ķermeņa pamatfunkcijas. Vietnē...... Vikipēdija

Beta adrenostimulatori - Beta adrenomimetiki (sin.beta adrenostimulatori, beta agonisti, β adrenostimulatori, β agonisti). Bioloģiskas vai sintētiskas vielas, kas izraisa β adrenerģisko receptoru stimulāciju un būtiski ietekmē pamatfunkcijas... Wikipedia

Adrenerģisko blokatoru klasifikācija un to ietekme uz vīriešu ķermeni

Mūsdienās adrenerģiskos blokatorus aktīvi izmanto dažādās farmakoloģijas un medicīnas jomās. Aptiekas pārdod dažādas zāļu līnijas, kuru pamatā ir šīs vielas. Tomēr jūsu pašu drošībai ir svarīgi zināt viņu darbības mehānismu, klasifikāciju un blakusparādības..

Kas ir adrenerģiskie receptori

Ķermenis ir labi koordinēts mehānisms. Savienojumu starp smadzenēm un perifēriem orgāniem, audiem nodrošina īpaši signāli. Šādu signālu pārraide balstās uz īpašiem receptoriem. Kad receptors saistās ar savu ligandu (kāda viela, kas atpazīst šo konkrēto receptoru), tas nodrošina turpmāku signāla pārraidi, kuras laikā tiek aktivizēti specifiski fermenti.

Šāda pāra (receptora-liganda) piemērs ir adrenerģiskie receptori-kateholamīni. Pēdējie ietver adrenalīnu, norepinefrīnu, dopamīnu (to prekursoru). Pastāv vairāki adrenerģisko receptoru veidi, no kuriem katrs izraisa savu signālu kaskādi, kā rezultātā mūsu ķermenī notiek fundamentālas izmaiņas..

Alfa adrenerģiskie receptori ietver alfa1 un alfa2 adrenerģiskos receptorus:

  1. Alfa1 adrenerģiskais receptors atrodas arteriolās, nodrošina to spazmu, palielina spiedienu, samazina asinsvadu caurlaidību.
  2. Alfa 2 adrenerģiskais receptors pazemina asinsspiedienu.

Beta adrenerģiskie receptori ietver beta1, beta2, beta3 adrenerģiskos receptorus:

  1. Beta1 adrenerģiskais receptors pastiprina sirdsdarbības kontrakcijas (gan to biežumu, gan stiprumu), paaugstina asinsspiedienu.
  2. Beta2 adrenerģiskais receptors palielina glikozes daudzumu, kas nonāk asinīs.
  3. Beta3 adrenerģiskais receptors atrodas taukaudos. Aktivizējot, tas rada enerģiju un uzlabo siltuma ražošanu.

Alfa1 un beta1 adrenerģiskie receptori saista norepinefrīnu. Alfa2 un beta2 receptori saista gan norepinefrīnu, gan adrenalīnu (beta2 adrenerģiskie receptori labāk uztver adrenalīnu).

Farmaceitiskās iedarbības mehānismi uz adrenerģiskajiem receptoriem

Ir divas principiāli atšķirīgu narkotiku grupas:

  • stimulatori (tie ir adrenomimētiķi, agonisti);
  • blokatori (antagonisti, adrenolītiskie līdzekļi, adrenerģiskie blokatori).

Alfa 1 adrenerģisko agonistu darbība balstās uz adrenerģisko receptoru stimulēšanu, kā rezultātā organismā notiek izmaiņas.

Zāļu saraksts:

  • oksimetazolīns;
  • ibopamīns;
  • kokaīns;
  • sydnophen.

Adrenolītisko līdzekļu darbība balstās uz adrenerģisko receptoru nomākšanu. Šajā gadījumā diametrāli pretējas izmaiņas izraisa adrenerģiskie receptori..

Zāļu saraksts:

  • johimbīns;
  • pindolols;
  • esmolol.

Tādējādi adrenolītiskie un adrenomimetiskie līdzekļi ir antagonistu vielas.

Adrenoreceptoru blokatoru klasifikācija

Adrenolītisko līdzekļu taksonomija ir balstīta uz adrenerģisko receptoru tipu, ko šis blokators nomāc. Attiecīgi ir:

  1. Alfa blokatori, kas ietver alfa1 un alfa2 blokatorus.
  2. Beta blokatori, kas ietver beta1 un beta2 blokatorus.

Adrenerģiskie blokatori var inhibēt vienu vai vairākus receptorus. Piemēram, viela pindodols bloķē beta1 un beta2 adrenerģiskos receptorus - šādus adrenerģiskos blokatorus sauc par neselektīviem; Esmolod viela darbojas tikai uz beta-1 adrenerģisko receptoru - šādu adrenolītisku sauc par selektīvu.

Vairākiem beta blokatoriem (acetobutolols, oksprenolols un citi) ir stimulējoša iedarbība uz beta-adrenerģiskajiem receptoriem, tos bieži izraksta cilvēkiem ar bradikardiju.

Šo spēju sauc par iekšējo simpatomisko aktivitāti (ICA). Tādējādi cita narkotiku klasifikācija - ar ICA, bez ICA. Šo terminoloģiju galvenokārt lieto ārsti..

Adrenerģisko blokatoru darbības mehānismi

Alfa adrenerģisko blokatoru galvenā darbība ir spēja mijiedarboties ar sirds un asinsvadu adrenerģiskajiem receptoriem, tos "izslēgt"..

Adrenerģiskie blokatori saistās ar receptoriem, nevis to ligandiem (adrenalīnu un norepinefrīnu), šīs konkurences mijiedarbības rezultātā tie rada pilnīgi pretēju efektu:

  • samazinās asinsvadu lūmena diametrs;
  • asinsspiediens paaugstinās;
  • vairāk glikozes nonāk asinīs.

Līdz šim ir dažādas zāles, kuru pamatā ir alfa adrenoblackeri, kurām ir gan kopīgas farmakoloģiskās īpašības šai zāļu līnijai, gan tīri specifiskas.

Ir acīmredzams, ka dažādām blokatoru grupām ir atšķirīga ietekme uz ķermeni. Viņu darbam ir arī vairāki mehānismi..

Alfa blokatorus pret alfa1 un alfa2 receptoriem galvenokārt izmanto kā vazodilatatorus. Asinsvadu lūmena palielināšanās noved pie orgāna asins piegādes uzlabošanās (parasti šīs grupas zāles ir paredzētas nierēm un zarnām), spiediens tiek normalizēts. Venozo asiņu daudzums augšējā un apakšējā dobajā dobumā samazinās (šo rādītāju sauc par venozo atteci), kas samazina sirds slodzi..

Alfa blokatori ir kļuvuši plaši izmantoti mazkustīgu un aptaukošanās slimnieku ārstēšanai. Alfa blokatori novērš refleksas sirdsdarbības attīstību.

Šeit ir daži no galvenajiem efektiem:

  • sirds muskuļa izkraušana;
  • asinsrites normalizēšana;
  • samazināts elpas trūkums;
  • paātrināta insulīna uzsūkšanās;
  • spiediens plaušu cirkulācijā samazinās.

Neselektīvie beta blokatori galvenokārt ir paredzēti koronāro artēriju slimību apkarošanai. Šīs zāles samazina miokarda infarkta attīstības varbūtību. Spēja samazināt renīna daudzumu asinīs ir saistīta ar alfa blokatoru lietošanu hipertensijas gadījumā.

Selektīvie beta blokatori atbalsta sirds muskuļa darbu:

  1. Normalizējiet sirdsdarbības ātrumu.
  2. Veicina antiaritmisku darbību.
  3. Ir antihipoksisks efekts.
  4. Sirdslēkmes gadījumā izolējiet nekrozes zonu.

Beta blokatori bieži tiek nozīmēti cilvēkiem ar fizisku un garīgu pārslodzi.

Indikācijas alfa blokatoru lietošanai

Ir vairāki pamata simptomi un patoloģijas, kurās pacientam tiek nozīmēti alfa blokatori:

  1. Ar Reino slimību (spazmas rodas pirkstu galos, laika gaitā pirksti kļūst pietūkuši un cianīds; var attīstīties čūlas).
  2. Akūtām galvassāpēm un migrēnai.
  3. Kad hormonāli aktīvs audzējs rodas nierēs (hromaffīna šūnās).
  4. Hipertensijas ārstēšanai.
  5. Diagnozējot arteriālu hipertensiju.

Ir arī vairākas slimības, kuru ārstēšana balstās uz adrenerģiskajiem blokatoriem..

Galvenās jomas, kurās tiek izmantoti adrenerģiskie blokatori: uroloģija un kardioloģija.

Adrenerģiskie blokatori kardioloģijā

Piezīme! Jēdzieni bieži tiek sajaukti: hipertensija un hipertensija. Hipertensija ir slimība, kas bieži kļūst hroniska. Ar hipertensiju jums tiek diagnosticēts asinsspiediena (asinsspiediena), vispārējā tonusa paaugstināšanās. Asinsspiediena paaugstināšanās ir - arteriāla hipertensija. Tādējādi hipertensija ir tādas slimības simptoms kā hipertensija. Ar pastāvīgu cilvēka hipertensiju palielinās insulta, sirdslēkmes risks.

Alfa blokatoru lietošana hipertensijas ārstēšanai jau sen ir iekļauta medicīnas praksē. Arteriālās hipertensijas ārstēšanai tiek izmantots terazosīns, alfa1 adrenerģiskais bloķētājs. Tas tiek izmantots selektīvs adrenerģiskais bloķētājs, jo tā ietekmē sirdsdarbības ātrums palielinās mazākā mērā.

Alfa blokatoru antihipertensīvās darbības galvenais elements ir vazokonstriktora nervu impulsu bloķēšana. Sakarā ar to asinsvados palielinās lūmenis, un asinsspiediens tiek normalizēts..

Svarīgs! Veicot antihipertensīvo terapiju, atcerieties, ka hipertensijas ārstēšanā ir nepilnības: alfa blokatoru klātbūtnē asinsspiediens pazeminās nevienmērīgi. Hipotoniskais efekts dominē vertikālā stāvoklī, tādēļ, mainot stāju, pacients var zaudēt samaņu.

Adrenerģiskos blokatorus lieto arī hipertensīvas krīzes un hipertensīvas sirds slimības gadījumā. Tomēr šajā gadījumā tiem ir vienlaicīga iedarbība. Nepieciešama ārsta konsultācija.

Svarīgs! Tikai alfa blokatori netiks galā ar hipertensiju, jo tie galvenokārt iedarbojas uz mazajiem asinsvadiem (tādēļ tos biežāk lieto smadzeņu un perifērās asinsrites slimību ārstēšanai). Antihipertensīvā iedarbība vairāk raksturīga beta blokatoriem.

Adrenerģiskie blokatori uroloģijā

Adrenolītiskie līdzekļi tiek aktīvi izmantoti visbiežāk sastopamās uroloģiskās patoloģijas - prostatīta - ārstēšanā..

Adrenerģisko blokatoru lietošana prostatīta gadījumā ir saistīta ar to spēju bloķēt alfa-adrenerģiskos receptorus prostatas dziedzera un urīnpūšļa gludajos muskuļos. Narkotikas, piemēram, tamsulosīns un alfuzozīns, lieto hroniska prostatīta un prostatas adenomas ārstēšanai.

Bloķētāju darbība neaprobežojas tikai ar cīņu pret prostatītu. Zāles stabilizē urīna aizplūšanu, kā rezultātā vielmaiņas produkti un patogēnās baktērijas tiek noņemtas no ķermeņa. Lai sasniegtu pilnu zāļu iedarbību, ir nepieciešams divu nedēļu kurss.

Kontrindikācijas

Adrenerģisko blokatoru lietošanai ir vairākas kontrindikācijas. Pirmkārt, tā ir pacienta individuālā nosliece uz šīm zālēm. Sinusa blokādes vai sinusa mezgla sindromam.

Plaušu slimību (bronhiālās astmas, obstruktīvas plaušu slimības) klātbūtnē ārstēšana ar adrenerģiskiem blokatoriem ir arī kontrindicēta. Ar smagu aknu slimību, čūlām, I tipa cukura diabētu.

Šī zāļu grupa ir kontrindicēta arī sievietēm grūtniecības laikā un zīdīšanas laikā..

Bloķētāji var izraisīt vairākas bieži sastopamas blakusparādības:

  • slikta dūša;
  • ģībonis;
  • izkārnījumu problēmas;
  • reibonis;
  • hipertensija (mainot stāvokli).

Alfa-1 adrenerģiskajiem blokatoriem raksturīgas šādas (individuāla rakstura) blakusparādības:

  • asinsspiediena pazemināšanās;
  • sirdsdarbības ātruma palielināšanās;
  • redzes defokusēšana;
  • ekstremitāšu pietūkums;
  • slāpes;
  • sāpīga erekcija vai, gluži pretēji, uzbudinājuma un dzimumtieksmes samazināšanās;
  • sāpes mugurā un krūtīs.

Alfa-2 receptoru blokatori noved pie:

  • trauksmes sajūtas parādīšanās;
  • urinēšanas biežuma samazināšanās.

Alfa1 un alfa2 receptoru blokatori papildus izraisa:

  • hiperreaktivitāte, kas izraisa bezmiegu;
  • sāpes apakšējās ekstremitātēs un sirdī;
  • slikta apetīte.

Alfa-2 adrenerģiskais receptors

Alfa-2 (α 2 ) adrenerģiskie receptori (vai adrenerģiskie receptori) ir G proteīna receptori (GPCR), kas saistīti ar G ES esmu heterotrimeriskais G-proteīns. Tam ir trīs ļoti homoloģiski apakštipi, tostarp? 2A -, α 2B - un α 2C adrenerģisks. Citas dzīvnieku sugas, izņemot cilvēku, izsaka ceturto α 2D - adrenerģisko receptoru. Kateholamīni, piemēram, norepinefrīns (norepinefrīns) un epinefrīna signāls (adrenalīns) caur α 2 adrenerģiskie receptori centrālajā un perifērajā nervu sistēmā.

saturu

  • 1 Šūnu lokalizācija
  • 2 efekti
    • 2.1. Vispārīgi
    • 2.2 Individuāls
  • 3 signāla kaskādes
  • 4 ligands
    • 4.1. Agonisti
    • 4.2. Antagonisti
  • 5 Skatīt arī
  • 6 Atsauces
  • 7 Ārējās saites

Šūnu lokalizācija

Α 2A adrenerģiskais receptors ir lokalizēts šādās centrālās nervu sistēmas (CNS) struktūrās:

Tā kā? 2B - adrenerģiskais receptors ir lokalizēts šādās centrālās nervu sistēmas struktūrās:

  • ožas sistēma
  • talams
  • Hipokampa piramīdveida slānis
  • Purkinje smadzenītes slānis

un α 2C adrenerģiskie receptori ir lokalizēti centrālās nervu sistēmas struktūrās:

  • vidus smadzenes
  • talams
  • amigdala
  • Gangliju muguras sakne
  • ožas sistēma
  • hipokampu
  • Garoza
  • Bazālais ganglijs
  • substantia nigra
  • Vēdera orgāns

Efekti

Α 2 adrenerģiskie receptori klasiski atrodas asinsvadu presinaptiskajos galos, kur tas negatīvas atgriezeniskās saites lokā kavē norepinefrīna (norepinefrīna) izdalīšanos. Tas atrodas arī uz noteiktu asinsvadu asinsvadu gludās muskulatūras šūnām, piemēram, tām, kas atrodamas ādas vai vēnu arteriolās, kur tas atrodas blakus bagātīgākajam α 1 adrenerģiskais receptors. Α 2 adrenerģiskie receptori saistās kā norepinefrīns, ko izdala simpātiskas postganglioniskās šķiedras, un epinefrīns (adrenalīns), ko atbrīvo virsnieru dziedzeris, saistot norepinefrīnu ar nedaudz lielāku afinitāti. Tam ir vairākas kopīgas funkcijas ar α 1 adrenerģisko receptoru, bet tam ir arī specifiska ietekme. Agonisti (aktivatori) no α 2 adrenerģiskos receptorus bieži izmanto veterinārā anestēzijā, kur tie iedarbojas uz centrālo nervu sistēmu (CNS), veicot sedāciju, muskuļu relaksāciju un atsāpināšanu.

vispārīgi

Biežas sekas ir:

  • Norepinefrīna (norepinefrīna) izdalīšanās nomākšana, izmantojot negatīvas atsauksmes.
  • Pārejoša hipertensija (paaugstināts asinsspiediens), kam seko ilgstoša hipotensija (pazemināts asinsspiediens).
  • Dažu artēriju vazokonstrikcija
  • Sirds artēriju vazokonstrikcija (koronārā artērija); Tomēr šīs ietekmes apjoms var būt ierobežots, un to var noliegt vazodilatatora iedarbība? 2 - receptori
  • Dažu asinsvadu gludo muskuļu sašaurināšanās
  • Venokonstrikcija no vēnas
  • Samazināta gludo muskuļu kustīgums kuņģa-zarnu traktā
  • Lipolīzes inhibīcija
  • Kognitīvo funkciju veicināšana, kas saistītas ar prefrontālo garozu (PFC, darba atmiņa, uzmanība, izpildvaras darbs utt.)
  • sedācija
  • anestēzija

Individuāls

Atsevišķas darbības α 2 receptori ietver:

  • Sinaptiskās transmisijas starpnieks pre- un postsinaptiskos nervu galos
    • Samazināta acetilholīna izdalīšanās
    • Samazināta norepinefrīna izdalīšanās
      • Bloķē norepinefrīna sistēmu smadzenēs
  • Lipolīzes inhibīcija taukaudos
  • Insulīna izdalīšanās kavēšana aizkuņģa dziedzerī
  • Glikagona izdalīšanās no aizkuņģa dziedzera indukcija
  • Trombocītu uzkrāšanās
  • Sfinkteru sašaurināšanās kuņģa-zarnu traktā
  • Samazināta sekrēcija no siekalu dziedzera
  • Atslābiniet kuņģa un zarnu traktu (presinaptisks efekts)
  • Ūdens izdalīšanās šķidruma samazināšana no ciliāra ķermeņa

Signāla kaskāde

Α proteīna G - G inhibējošā apakšvienība ES esmu disociēts no proteīna G un saistīts ar adenilāta ciklāzēm. Tas noved pie adenilāta ciklāzes inaktivācijas, kas noved pie no ATP iegūtā cAMP samazināšanās, kas izraisa intracelulārā cAMP samazināšanos. PKA nevar aktivizēt PKA, tāpēc proteīnus, piemēram, fosforililīnkināzes, PKA nevar fosforilēt. Konkrēti, fosforililāzes kināze ir atbildīga par glikogēna fosforililāta - fermenta, kas nepieciešams glikogēna sadalīšanai, fosforilēšanu un aktivizēšanu. Tādējādi šādā veidā adenilāta ciklāzes inaktivācijas pakārtotais efekts samazina glikogēna sadalīšanos.

Kuņģa-zarnu trakta kustīgumu relaksācija ir presinaptiska inhibīcija, kur raidītāji kavē turpmāku atbrīvošanos, izmantojot homotropo iedarbību..

Ligands

  • 4-NEMD
  • 7-Me-marsanidīns (arī es 1- agonists)
  • Agmatīns (arī agonists, NMDA, 5-HT3, nikotīna antagonists un OBD inhibitors)
  • Apraklonidīns
  • Brimonidīns
  • Kanabigerols (darbojas arī kā mērena afinitāte pret 5-HT1A receptoru agonistu un zema afinitāte pret CB1 receptoru antagonistiem).
  • Klonidīns (arī es 1- agonists)
  • Detomidīns
  • Deksmedetomidīns
  • Fadolmidīns
  • guanabenz
  • Guanfacīns
  • Lofeksidīns
  • Marsanidīns
  • Medetomidīns
  • Metamfetamīns
  • Mivazerols
  • Rilmenidīns (arī agonists)
  • Romifidīns
  • Talipeksols (arī dopamīna agonists)
  • tiamenidīns
  • Tizanidīns
  • Tolonidīns
  • Ksilazīns
  • Ksilometazolīns
  • Oksimetazolīns (arī α1 -agonists)
  • TDIQ
  • 1-PP (buspirona un gepirona aktīvais metabolīts)
  • aripiprazols
  • Asenapīns
  • Atipamezols
  • Cirazolīns
  • klozapīns
  • efaroksāns
  • idazoksāns
  • Lurasidone
  • Melperone
  • Mianserīns
  • Mirtazapīns
  • Napitane
  • olanzapīns
  • Paliperidons (arī galvenais risperidona aktīvais metabolīts)
  • Fenoksibenzamīns
  • Fentolamīns
  • Piribedils
  • Rauwolscine
  • Risperidons
  • Rotigotīns (α 2B antagonists, neselektīvs)
  • kvetiapīns
  • Norketiapīns (galvenais kvetiapīna aktīvais metabolīts)
  • Setiptilīns
  • tolazolīns
  • Johimbīns
  • Ziprasidons
  • Zotepin (pārtraukta)
Saistošā afinitāte (K. ES esmu nM) un vairāku alfa-2 ligandu klīniskie dati
narkotikuα 1Aα 1Bα 1Dα 2Aα 2Bα 2CIndikācija (-s)Lietošanas veidsBiopieejamībaPus dzīvemetabolizējoši fermentisaistīšanās ar olbaltumvielām
Agonisti
Klonidīns316.23316.23125,8942.92106.31233.1Hipertensija, ADHD, sāpju mazināšana, sedācijaIekšķīgi, epidurāli, transdermāli75-85% (IR), 89% (XR)12-16 stundasCYP2D620–40%
Deksmedetomidīns199.53316.2379.236.1318.4637.72Procedūras un ICU sedācijaIVsimts%6 minūtes94%
Guanfacīns???71.811200.22505.2Hipertensija, ADHDmutiski80-100% (IR), 58% (XR)17 stundas (IR), 18 stundas (XR)CYP3A470%
Ksilazīns???5754.43467.4> 10000Veterinārs nomierinošs līdzeklis?????
Ksilometazolīns???15.141047.13128.8Aizlikts degunsintranazāli????
Antagonisti
Asenapīns1.2??1.20,321.2Šizofrēnija, bipolāri traucējumizem mēles35%24 stundasCYP1A2 un UGT1A495%
klozapīns1.627?37256Rezistentas šizofrēnijas ārstēšanamutiski50–60%12 stundasCYP1A2, CYP3A4, CYP2D697%
Mianserīns74.??4.8273.8depresijamutiski20%21-61 stCYP3A495%
Mirtazapīns500??20?astoņpadsmitdepresijamutiski50%20-40 hCYP1A2, CYP2D6, CYP3A485%

Agonisti

Norepinefrīnam ir lielāka afinitāte pret α 2 receptoriem nekā adrenalīnam, un tāpēc pieder tā funkcijām. Neselektīvs.alpha. 2 - agonistu vidū ir antihipertensīvais līdzeklis klonidīns, ko var izmantot, lai pazeminātu asinsspiedienu un mazinātu karstuma viļņus, kas saistīti ar menopauzi. Klonidīnu veiksmīgi lieto arī indikācijām, kas pārsniedz to, ko varētu sagaidīt no vienkāršām asinsspiedienu pazeminošām zālēm: tas nesen parādīja pozitīvus rezultātus bērniem ar ADHD, kuri cieš no tikiem ārstēšanas rezultātā ar CNS stimulējošām zālēm, piemēram, Adderall XR vai metilfenidāts; klonidīns arī palīdz mazināt abstinences simptomus. Klonidīna antihipertensīvo iedarbību sākotnēji attiecināja uz tā agonista darbību uz presinaptisko α 2 receptori, kas darbojas kā noregulējošs regulators norapinefrīna daudzumam, kas izdalīts sinaptiskajā spraugā, ir autoreceptoru piemēri. Tomēr tagad ir zināms, ka klonidīns saistās ar imidazolīna receptoriem ar daudz lielāku afinitāti nekā? 2 - receptori, kas uzsāks tā lietošanu tikai ārpus hipertensijas. Imidazolīna receptoru izcelsme ir Tractus solitarii kodolā, kā arī centrolaterālā medulla. Tagad tiek uzskatīts, ka klonidīns samazina asinsspiedienu, izmantojot šo centrālo mehānismu. Citi neselektīvie agonisti ir deksmedetomidīns, lofeksidīns (cits antihipertensīvs līdzeklis), TDIQ (daļējs agonists), tizanidīns (spazmās, krampjos) un ksilazīns. Ksilazīnu lieto veterinārijā.

Eiropas Savienībā deksmedetomidīns 2012. gada 10. augustā saņēma Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) reģistrācijas apliecību ar zīmolu Dexdor. Tas ir paredzēts sedācijai ICU pacientiem, kuriem nepieciešama mehāniska ventilācija..

Sugās, kas nav cilvēki, tās ir imobilizācijas un anestēzijas zāles, domājams, arī ar alfa starpniecību 2 adrenerģiskie receptori, jo to atjauno johimbīns, alfa 2 antagonists.

α 2A selektīvie agonisti ir guanfacīns (antihipertensīvs) un Brimonidīns (Lielbritānija 14304).

(R) -3-nitrobifenilīns ir α 2C selektīvs agonists.

Antagonisti

Neselektīvie alfa blokatori ir A-80426, atipamezols, fenoksibenzamīns, efaroksāns, idazoksāns * (eksperimentāls), CO-269 970 un johimbīns * (erektilās disfunkcijas ārstēšanai)..

Tetracikliskie antidepresanti mirtazapīni un mianserīns ir arī spēcīgi α antagonisti. ar mirtazapīniem būt selektīvākiem? 2 apakštips (

30 reizes selektīvs virs. 1 ) nekā Mianserin (

α 2A selektīvie blokatori ietver BRL-44408 un RX-821,002.

α 2B selektīvie blokatori ietver ARC-239 un imiloksānu.

α 2C selektīvie blokatori ietver JP-1302 un spiroksatrīnu, pēdējais arī serotonīnu 5-HT 1A antagonists.

Adrenerģiskie receptori un sinapses

Avots:
Klīniskā farmakoloģija pēc Goodman un Gilman 1. sējuma.
Redaktors: profesors A.G. Gilman Publishing: Prakse, 2006.

Saturs

  • 1 Adrenerģiskā pārraide
    • 1.1 Kateholamīnu sintēze, uzglabāšana, izdalīšana un inaktivācija
  • 2 Adrenerģisko receptoru klasifikācija
  • 3 Adrenerģisko receptoru darbības molekulārā bāze
    • 3.1. Adrenerģisko receptoru struktūra
    • 3.2 Beta adrenerģiskie receptori
    • 3.3. Alfa-adrenerģiskie receptori
  • 4 Adrenerģisko receptoru lokalizācija
  • 5 Desensibilizācija
    • 5.1 Heteroloģiska desensibilizācija
    • 5.2. Homoloģiska desensibilizācija
  • 6 Lasiet arī

Adrenerģiskā pārraide [labot | rediģēt kodu]

Adrenerģisko efektu pārnešana tiek veikta, izmantojot kateholamīnus, kas ietver: 1) simpātiskāko postganglionisko šķiedru un dažu centrālo neironu norepinefrīna starpnieku, 2) vissvarīgāko ekstrapiramidālās sistēmas starpnieku, kā arī dažus mezokortikālos un mezolimbiskos ceļus zīdītājiem, dopamīnu, 3) virsnieru virsnieru hormonu. adrenalīns.

Pēdējos gados kateholamīniem un tiem tuviem savienojumiem ir veltīts milzīgs skaits darbu. Tas jo īpaši ir saistīts ar faktu, ka klīniskajā praksē ārkārtīgi svarīga ir mijiedarbība starp endogēniem kateholamīniem un vairākām zālēm, ko lieto hipertensijas, garīgo traucējumu utt. Ārstēšanā. Šeit mēs analizēsim adrenerģiskās transmisijas fizioloģiju, bioķīmiju un farmakoloģiju..

Kateholamīnu sintēze, uzglabāšana, izdalīšana un inaktivācija [labot | rediģēt kodu]

Sintēze. Hipotēzi par adrenalīna sintēzi no tirozīna un šīs sintēzes darbību secību (6.3. Att.) Blashko pirmo reizi izvirzīja 1939. gadā. Kopš tā laika visi attiecīgie fermenti ir identificēti, raksturoti un klonēti (Nagatsu, 1991). Ir svarīgi, lai visiem šiem fermentiem nebūtu absolūtas specifiskuma, un tāpēc to katalizētajās reakcijās var nonākt arī citas endogēnās vielas un zāles. Tādējādi aromātisko L-aminoskābju dekarboksilāze (DOPA-dekarboksilāze) var katalizēt ne tikai DOPA pārveidošanos par dopamīnu, bet arī 5-hidroksitriptofānu par serotonīnu (5-hidroksitriptamīnu) un metildopu par a-metildopamīnu; pēdējais dopamīna-β-monooksigenāzes (dopamīna-β-hidroksilāzes) iedarbībā pārvēršas par "viltus starpnieku" - a-metilnoradrenalīnu.

Kateholamīnu sintēzes ierobežojošā reakcija tiek uzskatīta par tirozīna hidroksilēšanu (Zigmond et al., 1989). Fermentu tirozīna hidroksilāzi (tirozīna-3-monooksigenāzi), kas katalizē šo reakciju, aktivizē, stimulējot adrenerģiskos neironus vai virsnieru dziedzera šūnas. Šis ferments kalpo kā proteīnkināzes A (atkarīgs no cAMP), Ca2 + -kalodulīna atkarīgās olbaltumvielu kināzes un proteīnkināzes C. subbrāts. Tiek uzskatīts, ka tā fosforilēšana ar olbaltumvielu kināzēm izraisa tā aktivitātes palielināšanos (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992)... Tas ir svarīgs mehānisms, lai uzlabotu kateholamīnu sintēzi ar paaugstinātu simpātiskās nervu aktivitāti. Turklāt šo nervu stimulēšanu papildina aizkavēta tirozīna hidroksilāzes gēna ekspresijas palielināšanās. Ir pierādījumi, ka šis pieaugums var būt saistīts ar izmaiņām dažādos līmeņos - transkripcijas, RNS apstrādes, RNS stabilitātes regulēšanas, paša fermenta translācijas un stabilitātes dēļ (Kumer un Vrana, 1996). Šo efektu bioloģiskā nozīme slēpjas faktā, ka ar paaugstinātu kateholamīnu izdalīšanos to līmenis tiek uzturēts nervu galos (vai virsnieru dziedzera šūnās). Turklāt tirozīna hidroksilāzes aktivitāti var nomākt kateholamīni ar alosteriskās modifikācijas mehānismu; tādējādi šeit darbojas negatīvas atsauksmes. Ir aprakstītas tirozīna hidroksilāzes gēna mutācijas cilvēkiem (Wevers et al., 1999).

Apraksts fig. 6.3. Kateholamīnu sintēze. Fermenti (kursīvā) un kofaktori ir parādīti pa labi no bultiņām. Pēdējais posms (adrenalīna veidošanās) notiek tikai virsnieru smadzenēs un dažos adrenalīnu saturošos smadzeņu stumbra neironos..

Mūsu zināšanas par kateholamīnu sintēzes, uzglabāšanas un izdalīšanās procesu mehānismiem un lokalizāciju šūnā balstās uz orgānu ar simpātisku inervāciju un virsnieru dziedzeru izpēti. Kas attiecas uz orgāniem ar simpātisku inervāciju, gandrīz viss tajos esošais norepinefrīns ir lokalizēts nervu šķiedrās - dažas dienas pēc simpātisko nervu sagriešanas tā rezerves ir pilnībā iztukšotas. Virsnieru dziedzera šūnās kateholamīni ir sastopami tā sauktajās hromaffīna granulās (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Tie ir pūslīši, kas satur ne tikai kateholamīnus ārkārtīgi lielā koncentrācijā (apmēram 21% no sausnas), bet arī askorbīnskābi, ATP un virkni olbaltumvielu - hromogranīnus, dopamīna-β-monooksigenāzi, enkefalīnus, neiropeptīdu Y un citus. Interesanti, ka hromogranīna A N-termināla fragmentam vazostatīnam-1 piemīt antibakteriālas un pretsēnīšu īpašības (Lugardon et al., 2000). Simpātisko nervu galos tika atrasti 2 veidu pūslīši: lieli elektronu blīvi, kas atbilst hromaffīna granulām, un mazi elektronu blīvi, kas satur norepinefrīnu, ATP un ar membrānu saistītu dopamīna-β-monooksigenāzi..

Kateholamīnu sintēzes, uzglabāšanas, izdalīšanās un inaktivācijas galvenie mehānismi parādīti attēlā. 6.4. Adrenorģiskajos neironos fermenti, kas ir atbildīgi par norepinefrīna sintēzi, organismā veidojas un tiek nogādāti pa aksoniem līdz galiem. Tirozīna hidroksilēšana ar DOPA veidošanos un DOPA dekarboksilēšana ar dopamīna veidošanos (6.3. Att.) Notiek citoplazmā. Pēc tam apmēram puse no izveidotā dopamīna ar aktīvu transportēšanu tiek pārnesta pūslīšos, kas satur dopamīna-β-monooksigenāzi, un šeit dopamīns tiek pārveidots par norepinefrīnu. Pārējā dopamīna daļa vispirms tiek dezaminēta (veidojoties 3,4-dihidroksifeniletiķskābei), un pēc tam O-metilēta (veidojoties homovanilskābei). Virsnieru smadzenēs ir 2 kateholamīnu saturošu šūnu veidi: ar norepinefrīnu un adrenalīnu. Pēdējie satur fermentu feniletanolamīna-N-metiltransferāzes. Šajās šūnās noradrenalīns atstāj hromaffīna granulas citoplazmā (acīmredzot difūzijas ceļā), un šeit tas ar norādīto enzīmu tiek metilēts līdz adrenalīnam. Pēdējais atkal nonāk granulās un tiek uzglabāts tajās līdz atbrīvošanas brīdim. Pieaugušajiem adrenalīns veido apmēram 80% no visiem virsnieru dziedzera kateholamīniem; pārējie 20% galvenokārt ir norepinefrīns (von Euler, 1972).

Apraksts fig. 6.4. Kateholamīnu sintēzes, uzglabāšanas, atbrīvošanas un inaktivācijas galvenie mehānismi. Tiek dots simpātiskās beigas shematisks attēlojums. Tirozīns aktīvā transportā tiek pārnests uz aksoplazmu (A), kur tas citoplazmas enzīmu ietekmē tiek pārveidots par DOPA un pēc tam par dopamīnu (B). Pēdējais nonāk pūslīšos, kur tas pārvēršas par norepinefrīnu (B). Darbības potenciāls izraisa iekļūšanu Ca2 + terminālā (nav parādīts), kas noved pie pūslīšu saplūšanas ar presinaptisko membrānu un norepinefrīna (D) izdalīšanos. Pēdējais aktivizē postsinaptiskās šūnas (D) α- un β-adrenerģiskos receptorus un daļēji iekļūst tajos (ārpusneironu uztveršana); šajā gadījumā šķiet, ka tas ir inaktivēts, COMT pārveidojot par normetanefrīnu. Norepinefrīna inaktivācijas galvenais mehānisms ir tā atkārtota uzņemšana ar presinaptisko termināli (E) vai neironu uzņemšanu. Sineptiskajā spraugā izdalītais norepinefrīns var mijiedarboties arī ar presinaptiskajiem α2-adrenerģiskajiem receptoriem (G), nomācot paša izdalīšanos (punktota līnija). Citi mediatori (piemēram, peptīdi un ATP) var būt arī adrenerģiskajā terminālā - tajos pašos pūslīšos kā norepinefrīns vai atsevišķos pūslīšos. AR - adrenerģiskais receptors, JĀ - dopamīns, NA - norepinefrīns, NM - normetanefrīns, P - peptīds

Galvenais faktors, kas regulē adrenalīna sintēzes ātrumu (un līdz ar to arī virsnieru dziedzera sekrēcijas rezervi), ir virsnieru garozas radītie glikokortikoīdi. Šie hormoni caur virsnieru portāla sistēmu lielā koncentrācijā nonāk tieši medulla hromaffīna šūnās un inducē tajos feniletanolamīna-N-metiltransferāzes sintēzi (6.3. Att.). Glikokortikoīdu ietekmē palielinās arī aktivitāte tirozīna hidroksilāzes un dopamīna-β-monooksigenāzes medulā (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Tāpēc pietiekami ilgtermiņa stress, kas izraisa AKTH sekrēcijas palielināšanos, izraisa hormonu un garozas (galvenokārt kortizola) un virsnieru dziedzeru sintēzes palielināšanos..

Šis mehānisms darbojas tikai zīdītājiem (ieskaitot cilvēkus), kuros medulas hromaffīna šūnas pilnībā ieskauj garozas šūnas. Piemēram, burbotā hromafīns un steroīdus izdalošās šūnas atrodas atsevišķos dziedzeros, kas nav savienoti viens ar otru, un adrenalīns netiek izdalīts. Tajā pašā laikā feniletanolamīna-N-metiltransferāze tika atrasta ne tikai virsnieru dziedzeros, bet arī daudzos citos orgānos (smadzenēs, sirdī, plaušās), tas ir, ir iespējama adrenalīna ārpus virsnieru sintēze (Kennedy and Ziegler, 1991; Kennedy et al., 1993).

Noradrenalīna rezerves adrenerģisko šķiedru galos tiek papildinātas ne tikai tā sintēzes, bet arī izdalītā norepinefrīna atkārtotas uzņemšanas dēļ. Lielākajā daļā orgānu tā ir atkārtota uzņemšana, kas nodrošina norepinefrīna darbības pārtraukšanu. Asinsvados un citos audos, kur adrenerģisko sinapsju sinapses spraugas ir pietiekami plašas, norepinefrīna atkārtotas uzņemšanas loma nav tik liela - ievērojamu tās daļu deaktivizē papildu neironu uzņemšana (skatīt zemāk), fermentatīvā šķelšanās un difūzija. Gan noradrenalīna atkārtota uzņemšana adrenerģiskajos galos, gan tā iekļūšana sinapses pūslīšos no aksoplazmas ir pretrunā ar šī starpnieka koncentrācijas gradientu, un tāpēc tos veic, izmantojot divas aktīvās transporta sistēmas, kas ietver atbilstošos nesējus. Uzglabāšana. Sakarā ar to, ka kateholamīni tiek uzglabāti pūslīšos, to izdalīšanos var diezgan precīzi kontrolēt; turklāt citoplazmas fermenti tos neietekmē un neplūst vidē. Biogēno monoamīnu transporta sistēmas ir labi pētītas (Schuldiner, 1994). Šķiet, ka kateholamīnu un ATP uzņemšana ar izolētām hromaffīna granulām ir saistīta ar pH un potenciālajiem gradientiem, ko rada H + -ATPāze. Vienas monoamīna molekulas burbuļu pārnesi pavada divu protonu izdalīšanās (Browstein un Hoffman, 1994). Monoamīnu transportēšana ir samērā neselektīva. Piemēram, šī pati sistēma spēj transportēt dopamīnu, norepinefrīnu, adrenalīnu, serotonīnu, kā arī meta-1'1-benzilguanidīnu - vielu, ko izmanto feohromocitomas hromaffīna šūnu audzēju izotopu diagnostikai (Schuldiner, 1994). Veserikulāro amīnu transportēšanu kavē reserpīns; šīs vielas ietekmē simpātiskajos galos un smadzenēs kateholamīnu rezerves ir izsmeltas. Ar molekulārās klonēšanas metodēm ir identificētas vairākas ar vezikulārās transporta sistēmām saistītas cDNS. Viņi atklāja atvērtus lasīšanas rāmjus, kas liecina par olbaltumvielu kodēšanu ar 12 transmembrānas domēniem. Šīm olbaltumvielām jābūt homoloģiskām pret citiem transporta proteīniem, piemēram, nesējproteīniem, kas mediē zāļu rezistenci baktērijās (Schuldiner, 1994). Šo olbaltumvielu izpausmes izmaiņām var būt nozīmīga loma sinaptiskās transmisijas regulēšanā (Varoqui and Erickson, 1997).

Kateholamīni (piemēram, norepinefrīns), kas ievadīti dzīvnieku asinīs, ātri uzkrājas orgānos ar bagātīgu simpātisku inervāciju, īpaši sirdī un liesā. Šajā gadījumā marķēti kateholamīni ir atrodami simpātiskās beigās; simpātiskajos orgānos neuzkrājas kateholamīni (skat. Browstein un Hoffman recenziju, 1994). Šie un citi dati liecināja par kateholamīna transporta sistēmas klātbūtni simpātiskās neirona membrānā. Izrādījās, ka šī sistēma ir atkarīga no Na + un to selektīvi bloķē dažas zāles, tostarp kokaīns un tricikliskie antidepresanti, piemēram, imipramīns. Tam ir augsta afinitāte pret norepinefrīnu un nedaudz mazāk pret adrenalīnu. Šī sistēma nepieļauj sintētisko beta adrenostimulantu izoprenalīnu. Neironu kateholamīna uzņemšana ir nosaukta arī par 1. tipa uzņemšanu (Iversen, 1975). Olbaltumvielu attīrīšana un molekulārā klonēšana ir identificējuši vairākus ļoti specifiskus mediatoru transportētājus, īpaši dopamīna, norepinefrīna, serotonīna un virknes aminoskābju augstas afinitātes transportētājus (Amara un Kuhar, 1993; Browstein un Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Visi no tiem pieder plašai olbaltumvielu ģimenei, kurai ir kopīgi, piemēram, 12 transmembrānas domēni. Acīmredzot membrānas nesēju specifika ir augstāka nekā vezikulārajām. Turklāt šie nesēji kalpo kā ieejas punkti tādām vielām kā kokaīns (dopamīna pārvadātājs) un fluoksetīns (serotonīna pārvadātājs)..

Tā sauktie netiešie simpatomimētiskie līdzekļi (piemēram, efedrīns un tiramīns) iedarbojas netieši, parasti izraisot norepinefrīna izdalīšanos no simpātiskajām beigām. Tādējādi aktīvais princips šo zāļu iecelšanā ir pats norepinefrīns. Netiešo simpatomimētisko līdzekļu iedarbības mehānismi ir sarežģīti. Visi tie saistās ar nesējiem, nodrošinot kateholamīnu neironu uzņemšanu, un kopā ar tiem nonāk aksoplazmā; šajā gadījumā nesējs pārvietojas uz membrānas iekšējo virsmu un tādējādi kļūst pieejams norepinefrīnam (apmaiņas veicināta difūzija). Turklāt šīs zāles izraisa norepinefrīna izdalīšanos no pūslīšiem, sacenšoties ar to par vezikulārajām transporta sistēmām. Reserpīns, kas iztukšo vezikulāro norepinefrīna krājumus, arī bloķē vezikulāro transportu, bet atšķirībā no netiešajiem simpatomimētiskajiem līdzekļiem terminālā nonāk ar vienkāršu difūziju (Bonish un Trendelenburg, 1988).

Izrakstot netiešus simpatomimētiskus līdzekļus, bieži tiek novērota atkarība (tahifilakse, desensibilizācija). Tātad, atkārtoti lietojot tiramīnu, tā efektivitāte diezgan ātri samazinās. Turpretim norepinefrīna atkārtota lietošana nav saistīta ar efektivitātes samazināšanos. Turklāt tiek novērsta atkarība no tiramīna. Šīm parādībām nav galīga izskaidrojuma, lai gan ir izteiktas dažas hipotēzes. Viens no tiem ir tāds, ka netiešo simpatomimētisko līdzekļu pārvietotā norepinefrīna daļa ir maza, salīdzinot ar šī neirotransmitera kopējām rezervēm adrenerģiskajos terminālos. Tiek pieņemts, ka šī frakcija atbilst vezikulām, kas atrodas membrānas tuvumā, un tieši no tām norepinefrīnu izspiež mazāk aktīvais netiešais simpatomimētiskais līdzeklis. Lai kā arī būtu, netiešie simpatomimētiķi neizraisa izeju no dopamīna-β-monooksigenāzes gala un var darboties vidē bez kalcija, kas nozīmē, ka to iedarbība nav saistīta ar eksocitozi.

Pastāv arī kateholamīnu (2. lēkmes tipa) papildu neironu uzņemšanas sistēma, kurai ir zema afinitāte pret norepinefrīnu, nedaudz augstāka pret adrenalīnu un vēl augstāka pret izoprenalīnu. Šī sistēma ir visuresoša: tā atrodas glia, aknu, miokarda un citu šūnu šūnās. Ekstraneuronālu lēkmi neaptur imipramīns un kokaīns. Netraucētas neironu uzņemšanas apstākļos tā loma acīmredzami ir nenozīmīga (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Varbūt tas ir svarīgāk asins kateholamīnu noņemšanai nekā kateholamīnu dezaktivēšanai, ko atbrīvo nervu gali..

Atlaidiet. Notikumu secība, kā rezultātā adrenalīns nervu impulsa iedarbībā izdalās no adrenerģiskām beigām, nav pilnīgi skaidrs. Virsnieru smadzenēs ierosinošais faktors ir acetilholīna darbība, ko izdalīja pregangliona šķiedras, uz hromaffīna šūnu N-holīnerģiskajiem receptoriem. Šajā gadījumā notiek lokāla depolarizācija, Ca2 nonāk šūnā, un hromafīna granulu (adrenalīns, ATP, daži neiropeptīdi un to prekursori, hromogranīni, dopamīna-β-monooksigenāze) saturs izdalās ar eksonitozes palīdzību. Arī adrenerģiskajos terminālos Ca2 + iekļūšanai caur sprieguma ierobežotiem kalcija kanāliem ir galvenā loma presinaptiskās membrānas (darbības potenciāla) depolarizācijas un norepinefrīna atbrīvošanās konjugēšanā. N veida kalcija kanālu bloķēšana izraisa AN samazināšanos, acīmredzot, nomācot norepinefrīna izdalīšanos (Bowersox et al., 1992). Kalcija izraisītas eksocitozes mehānismi ietver ļoti konservētus proteīnus, kas nodrošina vezikulas piestiprināšanu pie šūnu membrānas un to degranulāciju (Aunis, 1998). Simpātiskā tonusa palielināšanos papildina dopamīna-β-mono-oksigenāzes un hromogranīnu koncentrācijas palielināšanās asinīs. Tas liek domāt, ka pūslīšu eksocitoze ir saistīta ar norepinefrīna izdalīšanos, kad simpātiskie nervi ir kairināti..

Ja norepinefrīna sintēze un atkārtota uzņemšana netiek traucēta, tad pat ilgstošs simpātisko nervu kairinājums nenoved pie šī neirotransmitera rezervju izsīkšanas. Ja palielinās nepieciešamība izdalīt norepinefrīnu, darbojas regulatīvie mehānismi. īpaši vērsta uz tirozīna hidroksilāzes un dopamīna-β-monooksigenāzes aktivizēšanu (skatīt iepriekš).

Inaktivācija. Norepinefrīna un adrenalīna darbības pārtraukšana ir saistīta ar: 1) atkārtotu uzņemšanu ar nervu galiem, 2) difūziju no sinaptiskās spraugas un papildu neironu uzņemšanu, 3) fermentatīvo šķelšanos. Pēdējais ir saistīts ar diviem galvenajiem enzīmiem - MAO un COMT (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Turklāt kateholamīnus noārda sulfotransferāzes (Dooley, 1998). Tajā pašā laikā enzimātiskās atvienošanas loma adrenerģiskajā sinapsē ir daudz mazāka nekā holīnerģiskajā, un kateholamīnu inaktivācijā pirmā vieta ir atkārtotai uzņemšanai. Tas ir acīmredzams, piemēram, no tā, ka kateholamīnu (kokaīna, imipramīna) atpakaļsaistes bloķētāji ievērojami pastiprina norepinefrīna iedarbību, savukārt MAO un COMT inhibitori tikai ļoti vāji. MAO spēlē lomu noropinefrīna iznīcināšanā, kas iesprostots aksoplazmā. COMT (īpaši aknās) ir būtiska endogēno un eksogēno asins kateholamīnu inaktivācijai.

MAO un COMT ir plaši izplatīti organismā, ieskaitot smadzenes. To koncentrācija ir visaugstākā aknās un nierēs. Tajā pašā laikā COMT adrenerģiskajos neironos gandrīz nav. Šie divi fermenti atšķiras arī starpšūnu lokalizācijā: MAO galvenokārt ir saistīts ar mitohondriju ārējo membrānu (ieskaitot adrenerģiskos galus), un COMT atrodas citoplazmā. Visi šie faktori nosaka kateholamīnu noārdīšanās veidu dažādos apstākļos, kā arī vairāku zāļu darbības mehānismus. Tika identificēti divi MAO izoenzīmi (MAO A un MAO B), un to attiecība dažādos centrālās nervu sistēmas neironos un dažādos orgānos ir ļoti atšķirīga. Ir selektīvi šo divu izoenzīmu inhibitori (19. nodaļa). Neatgriezeniski MAO A inhibitori palielina tiramīna biopieejamību, kas atrodama vairākos pārtikas produktos; tā kā tiramīns veicina norepinefrīna izdalīšanos no simpātiskām beigām, hipertensijas krīze ir iespējama, ja šīs zāles tiek kombinētas ar tiramīnu saturošiem produktiem. Selektīvie MAO B inhibitori (piemēram, selegilīns) un atgriezeniskie selektīvie MAO A inhibitori (piemēram, moklobemīds) mazāk izsauc šo komplikāciju (Volz un Geiter, 1998; Wouters, 1998). MAO inhibitorus lieto Parkinsona slimības un depresijas ārstēšanai (19. un 22. nodaļa).

Lielāko daļu adrenalīna un noradrenalīna, kas nonāk asinīs - neatkarīgi no tā, vai tas ir virsnieru dziedzera vai adrenerģiskās galotnes - COMT metilē, veidojot attiecīgi metanefrīnu un normetanefrīnu (6.5. Attēls). Norepinefrīnu, kas izdalās no pūslīšiem aksoplazmā noteiktu zāļu (piemēram, reserpīna) iedarbībā, MAO sākotnēji dezaminē līdz 3,4-hidroksialdehīdam; pēdējo ar aldehīda reduktāzi reducē par 3,4-dihidroksifeniletilēnglikolu vai oksidē ar aldehīda dehidrogenāzes palīdzību līdz 3,4-dihidroksimandelskābi. Galvenais kateholamīnu metabolīts, kas izdalās ar urīnu, ir 3-metoksi-4-hidroksimandelskābe, ko bieži (kaut arī neprecīzi) dēvē par vanililīna mandeļskābi. Atbilstošais dopamīna metabolīts, kura sānu ķēdē nav hidroksilgrupas, ir homovanilskābe. Citas kateholamīna metabolisma reakcijas ir parādītas attēlā. 6.5. Kateholamīnu un to metabolītu koncentrācijas asinīs un urīnā mērīšana ir svarīgs feohromocitomas (audzēju sekrēcijas kateholamīnus) diagnostikas līdzeklis..

MAO inhibitori (piemēram, pargilīns un nialamīds) var izraisīt norepinefrīna, dopamīna un serotonīna koncentrācijas palielināšanos smadzenēs un citos orgānos, kas izpaužas dažādos fizioloģiskos efektos. COMT aktivitātes apspiešana nav saistīta ar pārsteidzošām reakcijām. Tajā pašā laikā ir pierādīts, ka COMT inhibitors entakapons ir diezgan efektīvs Parkinsona slimības gadījumā (Chong un Mersfelder, 2000; sk. Arī 22. nodaļu)..

Apraksts fig. 6.5. Kateholamīnu metabolisms. Gan MAO, gan COMT ir iesaistīti kateholamīnu inaktivācijā, taču to darbības secība var būt atšķirīga. Pirmajā gadījumā kateholamīnu vielmaiņa sākas ar oksidatīvo deamināciju ar MAO; Tajā pašā laikā adrenalīns un norepinefrīns vispirms tiek pārveidoti par 3,4-hidroksi-aldehīdu, kas pēc tam tiek vai nu reducēts līdz 3,4-dihidroksifeniletilēnglikolam, vai arī oksidēts par 3,4-dihidroksi-aldehīdu. Otrā ceļa pirmā reakcija ir to COMT metilēšana attiecīgi par metanefrīnu un normetanefrīnu. Tad darbojas otrais ferments (pirmajā gadījumā - COMT, otrajā - MAO), un tiek veidoti galvenie ar urīnu izdalītie metabolīti - 3-metoksi-4-hidroksifeniletilēnglikols un 3-metoksi-4-hidroksimandeliskā (vanilila mandeļskābe) skābe. Brīvais 3-metoksi-4-hidroksifeniletilēnglikols lielā mērā tiek pārveidots par vanilil mandeļskābi. 3,4-dihidroksifenil-etilēnglikolu un zināmā mērā O-metilētos amīnus un kateholamīnus var konjugēt ar sulfātiem vai glikuronīdiem. Akselrods, 1966. gads utt..

Adrenerģisko receptoru klasifikācija [labot | rediģēt kodu]

Lai orientētos kateholamīnu un citu adrenerģisko vielu pārsteidzošajā dažādībā, ir labi jāzina adrenerģisko receptoru klasifikācija un īpašības. Šo īpašību un to bioķīmisko un fizioloģisko procesu izskaidrošana, ko ietekmē dažādu adrenerģisko receptoru aktivācija, palīdzēja saprast dažādu orgānu daudzveidīgās un dažreiz šķietami pretrunīgās reakcijas uz kateholamīniem. Visi adrenerģiskie receptori pēc struktūras ir līdzīgi viens otram (skatīt zemāk), taču tie ir saistīti ar atšķirīgām otro mediatoru sistēmām, un tāpēc to aktivācija izraisa dažādas fizioloģiskas sekas (6.3. Un 6.4. Tabula)..

Pirmo reizi pieņēmumu par dažāda veida adrenerģisko receptoru esamību izdarīja Alkvists (Ahlquist, 1948). Šī autora pamatā bija fizioloģisko reakciju atšķirības pret adrenalīnu, norepinefrīnu un citām tām tuvām vielām. Ir zināms, ka šie līdzekļi atkarībā no devas, orgāna un specifiskās vielas var izraisīt gan gludu muskuļu kontrakciju, gan relaksāciju. Tātad, norepinefrīnam ir spēcīga stimulējoša iedarbība uz tiem, bet vājš - inhibējošs un izoprenalīns - otrādi; adrenalīnam ir abas sekas. Šajā sakarā Alqvist ierosināja izmantot receptoriem apzīmējumus a un β, kuru aktivizēšana attiecīgi noved pie gludo muskuļu kontrakcijas un relaksācijas. Izņēmums ir kuņģa-zarnu trakta gludie muskuļi - abu veidu receptoru aktivizēšana parasti izraisa to relaksāciju. Adrenostimulantu aktivitāte attiecībā pret β-adrenerģiskajiem receptoriem samazinās izoprenalīna> adrenalīna norepinefrīna sērijā un attiecībā pret α-adrenerģiskajiem receptoriem - adrenalīna> norepinefrīna ”izoprenalīna sērijā (6.3. Tabula). Šo klasifikāciju apstiprināja fakts, ka daži blokatori (piemēram, fenoksibenzamīns) novērš simpātisko nervu un adrenostimulantu iedarbību tikai uz α-adrenerģiskajiem receptoriem, bet citi (piemēram, propranolols) - uz β-adrenerģiskajiem receptoriem..

Pēc tam β-adrenerģiskie receptori tika sadalīti apakštipos β1 (īpaši miokardā) un β2 (gludajos muskuļos un lielākajā daļā citu šūnu). Tas pamatojās uz faktu, ka adrenalīnam un norepinefrīnam ir vienāda ietekme uz β1-adrenerģiskajiem receptoriem, bet adrenalīns 10-50 reizes spēcīgāk iedarbojas uz β2-adrenerģiskajiem receptoriem (Lands et al., 1967). Ir izstrādāti selektīvie β1 un β2-adrenerģisko receptoru blokatori (10. nodaļa). Pēc tam tika izolēts gēns, kas kodē β-adrenerģisko receptoru trešo apakštipu β3 (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Tā kā β3-adrenerģiskie receptori ir apmēram 10 reizes jutīgāki pret norepinefrīnu nekā pret adrenalīnu un ir salīdzinoši izturīgi pret tādu blokatoru darbību kā propranolols, tie var būt atbildīgi par dažu orgānu un audu netipiskām reakcijām uz kateholamīniem. Šādi audi jo īpaši ietver taukaudus. Tajā pašā laikā β3-adrenerģisko receptoru loma cilvēku lipolīzes regulēšanā vēl nav skaidra (Rosenbaum et al., 1993; Kriefctal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). Pastāv hipotēze, ka nosliece uz aptaukošanos vai no insulīna neatkarīgu cukura diabētu dažās iedzīvotāju grupās var būt saistīta ar šī receptora gēna polimorfismu (Arner un HofTstedt, 1999). Interesanta ir iespēja izmantot selektīvus β3-adrenerģiskos blokatorus šo slimību ārstēšanā (Weyeretal., 1999).

Alfa-adrenerģiskos receptorus klasificē arī apakštipos. Pirmais šīs apakšiedalījuma iemesls bija pierādījumi, ka norepinefrīns un citi α-adrenostimulatori var dramatiski nomākt norepinefrīna izdalīšanos no neironiem (Starke, 1987; sk. Arī 6.4. Att.). Gluži pretēji, daži a-blokatori izraisa ievērojamu simpātisko nervu stimulēšanas laikā izdalītā norepinefrīna daudzuma palielināšanos. Izrādījās, ka šo norepinefrīna izdalīšanās nomākšanas mehānismu saskaņā ar negatīvās atgriezeniskās saites principu ietekmē a-adrenerģiskie receptori, kas pēc farmakoloģiskajām īpašībām atšķiras no tiem, kas atrodas uz efektora orgāniem. Šie presinaptiskie adrenerģiskie receptori tika nosaukti par a2, bet klasiskie postsinaptiskie adrenerģiskie receptori tika nosaukti par (Langer, 1997). Klonidīnam un dažiem citiem adrenostimulatoriem ir spēcīgāka ietekme uz α2-adrenerģiskajiem receptoriem, un, piemēram, uz fenilefrīnu un metoksamīnu, uz α1-adrenerģiskajiem receptoriem. Ir maz datu par presinaptisko α1-adrenerģisko receptoru klātbūtni veģetatīvās nervu sistēmas neironos. Tajā pašā laikā α2-adrenerģiskie receptori ir atrasti daudzos audos un uz postsinaptiskām struktūrām, un pat ārpus sinapsēm. Tādējādi postinaptisko a2-adrenerģisko receptoru aktivizēšana smadzenēs noved pie simpātiskā tonusa samazināšanās un, acīmredzot, lielā mērā nosaka klonidīna un līdzīgu zāļu hipotensīvo iedarbību (10. nodaļa). Šajā sakarā tikai presinaptisko a2-adrenerģisko un postsinaptisko a1-adrenerģisko receptoru jēdziens jāuzskata par novecojušu (6.3. Tabula)..

Ar molekulārās klonēšanas metodēm abās a-adrenerģisko receptoru apakštipos ir noteiktas vēl vairākas apakšgrupas (Bylund, 1992). Atrastas trīs a-adrenoreceptoru apakšgrupas (a1A, a1B un a1D; 6.5. Tabula), kas atšķiras pēc farmakoloģiskajām īpašībām, struktūras un izplatības organismā. Tajā pašā laikā to funkcionālās īpašības gandrīz nav pētītas. Starp a2-adrenerģiskajiem receptoriem tika izdalītas arī 3 apakšgrupas a2B un a2C; cilni. 6.5), kas atšķiras pēc sadalījuma smadzenēs. Iespējams, ka vismaz a2A-adrenerģiskie receptori var spēlēt presinaptisko autoreceptoru lomu (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).

Adrenerģisko receptoru darbības molekulārā bāze [labot | rediģēt kodu]

Acīmredzot reakcijas uz visu veidu adrenerģisko receptoru aktivizēšanu ir G-proteīnu starpā, kas izraisa otro kurjeru veidošanos vai jonu kanālu caurlaidības izmaiņas. Kā apspriests Ch. 2, šādas sistēmas ietver 3 galvenos olbaltumvielu komponentus - receptoru, G-proteīnu un efektora enzīmu vai kanālu. Adrenerģisko receptoru aktivācijas bioķīmiskās sekas lielā mērā ir tādas pašas kā M-holīnerģiskajiem receptoriem (skatīt iepriekš un 6.4. Tabulu)..

Adrenerģisko receptoru struktūra [labot | rediģēt kodu]

Adrenerģiskie receptori ir radniecīgu olbaltumvielu ģimene. Turklāt tie strukturāli un funkcionāli ir līdzīgi lielam skaitam citu ar G-olbaltumvielām saistītu receptoru (Lefkowitz, 2000), sākot no M-holīnerģiskiem receptoriem līdz fotoreceptora proteīna rodopsīnam (2. nodaļa). Pētījumi par ligandu saistīšanos, specifisku marķējumu izmantošanu un mērķtiecīgu mutagenēzi parādīja, ka konservētiem transmembrānas domēniem ir galvenā nozīme receptoru afinitātē pret ligandiem (Strader et al., 1994; Hutchins, 1994). Acīmredzot tie rada sava veida liganda kabatu, līdzīgu tai, ko veido rodopsīna transmembrānas domēni, ar to kovalenti saistītai tīklenei. Dažādos modeļos kateholamīni atrodas šajā kabatā vai nu paralēli (Strader et al., 1994), vai perpendikulāri (Hutchins, 1994) pret membrānas virsmu. Rodopsīna kristāla struktūras atšifrēšana ļāva apstiprināt vairākas hipotēzes par receptoru struktūru, kas savienoti ar G-proteīniem (Palczewski et al., 2000).

Beta adrenerģiskie receptori [labot | rediģēt kodu]

Visu trīs β-adrenerģisko receptoru apakštipu transmembrāno domēnu (veidojot domājamo kabatu epinefrīnam un norepinefrīnam) aminoskābju secība bija 60% līdzīga. Vērstās mutagēzes metode β2-adrenerģiskajā receptorā atklāja aminoskābes, kas mijiedarbojas ar kateholamīna molekulu atsevišķām funkcionālām grupām.

Visu β-adrenerģisko receptoru aktivācija izraisa adenilāta ciklāzes aktivitātes palielināšanos caur Gs proteīnu (2. nodaļa; Taussig un Gilman, 1995). Tajā pašā laikā cAMP uzkrājas, tiek aktivizēta proteīnkināze A un fosforilēti un aktivizēti daudzi šūnu proteīni (skatīt zemāk). Turklāt Gs proteīns tieši iedarbojas uz sirds šūnu un skeleta muskuļu virsmas membrānas lēniem kalcija kanāliem, palielinot to atvēršanas varbūtību. Tas rada papildu iespēju regulēt šo orgānu darbību..

Olbaltumvielu kināze A (no cAMP atkarīga proteīnkināze) parasti tiek uzskatīta par galveno cAMP mērķi. Neaktīvā formā tas ir divu regulējošo (R) un divu katalītisko (C) apakšvienību tetramērs - cAMP saistīšana ar to noved pie 10 000-100 000 reižu regulatīvo apakšvienību afinitātes samazināšanās pret katalītiskajām apakšvienībām, regulatīvo apakšvienību atdalīšanās un katalītisko apakšvienību aktivizēšanas (Francis un Corbin, 1994; Smith et al., 1999). Aktīvā olbaltumvielu kināze A fosforilē dažādus šūnu proteīnus, kā rezultātā rodas efekti, kas raksturīgi β-adrenerģisko receptoru aktivācijai. Pēc olbaltumvielu kināzes A darbības pārtraukšanas proteīnus defosforilē fosfoproteīnu fosfatāzes. Olbaltumvielu kināzes A katalizēto reakciju specifika ir saistīta ar faktu, ka tā ir saistīta ar noteiktiem šūnu membrānu apgabaliem. Šo saikni savukārt mediē tā sauktie proteīnkināzes A enkura proteīni (Edwards un Scott, 2000).

Tipisks un labi zināms šīs reakciju secības piemērs ir aknu fosforilāzes aktivācija. Šis ferments katalizē ātrumu ierobežojošo glikogenolīzes reakciju - glikozes pārvēršanu glikozes-1-fosfātā. Tās aktivizācija notiek šādi: olbaltumvielu kināze A fosforilē fosforililīnkināzi un tā savukārt fosforilē un tādējādi aktivizē fosforilāzi. Sakarā ar šo fosforilēšanas reakciju kaskādi notiek ievērojams signāla pieaugums: pietiek ar to, lai aktivizētu tikai dažus β-adrenerģiskos receptorus, lai pēc neilga laika veidotos liels skaits aktīvo fosforilāzes molekulu.

Vienlaicīgi ar aknu fosforilāzes aktivāciju proteīnkināze A fosforilē un tādējādi inaktivē citu fermentu - glikogēna sintetāzi. Šis ferments katalizē glikozes atlikumu pārnesi no UDP-glikozes uz glikogēnu, un tā inaktivāciju papildina pēdējā veidošanās kavēšana. Tādējādi cAMP ne tikai uzlabo glikozes veidošanos no glikogēna, bet arī nomāc tā sintēzi; abi noved pie glikozes mobilizācijas no aknām.

Līdzīgas reakcijas izraisa hormonu jutīgas lipāzes (triglicerīdu lipāzes) aktivizēšanos un brīvo taukskābju mobilizāciju no taukaudiem. Šī lipāze tiek fosforilēta un tādējādi aktivēta ar proteīnkināzi A. Tādējādi kateholamīni noved pie papildu substrātu izdalīšanās oksidatīvai metabolismai.

Sirdī β-adrenerģisko receptoru aktivācijai ir pozitīvi inotropiski un hronotropi efekti. Kad šie receptori tiek stimulēti kardiomiocītos, palielinās cAMP koncentrācija un tiek pastiprināta olbaltumvielu, piemēram, troponīna un fosfolambana, fosforilēšana. Tas var ietekmēt gan intracelulārās Ca3 + plūsmas, gan šī jona iedarbību. Turklāt Gs proteīns var tieši iedarboties uz lēniem kalcija kanāliem, palielinot to atvēršanas varbūtību..

Alfa-adrenerģiskie receptori [labot | rediģēt kodu]

Visu 6 α-adrenerģisko receptoru apakšgrupu aminoskābju secība tika noteikta, pamatojoties uz trīs α1-adrenerģisko receptoru gēnu struktūru (α1A, α1B un a1D; Zhong un Miimeman, 1999) un trim α2-adrenerģisko receptoru gēniem (aM, a2B un a2C; Bylund. Izrādījās, ka šī secība atbilst plaši izplatītajai receptoru shēmai ar septiņiem transmembrānas domēniem kopā ar G-olbaltumvielām. Lai gan α-adrenerģiskie receptori nav tik labi pētīti kā β-adrenerģiskie receptori, to struktūra un saistība ar liganda afinitāti un G-olbaltumvielu aktivāciju parasti ir tāda pati kā β-adrenerģiskajiem receptoriem (skatīt iepriekš) un citiem receptoriem, kas savienoti ar G-proteīni (Ch. 2). A-adrenerģisko receptoru visu trīs apakšgrupu un visu trīs a2-adrenerģisko receptoru apakšgrupu transmembrāno domēnu aminoskābju secība bija 75% līdzīga.

Tajā pašā laikā ar un a2-adrenerģiskie receptori nav vairāk līdzīgi viens otram kā a- un β-adrenerģiskie receptori (attiecīgi par 30 un 40%)..

Alfa2-adrenerģiskie receptori. Kā redzams no tabulas. 6.4. A2-adrenerģiskos receptorus var saistīt ar dažādiem efektoriem (Aantaa et al., 1995; Bylund, 1992). Pirmais no atklātajiem šo receptoru aktivācijas efektiem bija adenilāta ciklāzes inhibīcija. Tomēr dažos gadījumos, gluži pretēji, tiek novērota šī enzīma aktivitātes palielināšanās, ko ietekmē vai nu G proteīna Py-apakšvienības, vai vāja tieša Gs proteīna stimulēšana. Paaugstinātas adenilāta ciklāzes aktivitātes fizioloģiskā loma nav skaidra. A2-adrenerģisko receptoru aktivizēšana noved pie G-olbaltumvielām atkarīgo kālija kanālu atvēršanas un kā rezultātā hiperpolarizācijas. A2-adrenerģisko receptoru aktivizēšanu var pavadīt arī lēnu kalcija kanālu atvēršanas varbūtības samazināšanās; šo mehānismu ietekmē G0 proteīni. Citi šo receptoru aktivācijas efekti ir Na + / H + apmaiņas paātrināšanās, fosfolipāzes Cp2 aktivitātes palielināšanās un arahidonskābes veidošanās, fosfoinozitilu hidrolīzes palielināšanās un intracelulārās Ca koncentrācijas palielināšanās. Pēdējais mehānisms ir saistīts ar gludo muskuļu saraušanos a2-adrenostimulantu ietekmē. Turklāt ir pierādīts, ka a2-adrenoreceptoru aktivācija var izraisīt mitogēnu aktivētu proteīnkināžu stimulāciju, acīmredzot atbrīvojot Py kompleksu no G-proteīniem, kas ir jutīgi pret garā klepus toksīnu (Della Rocca et al., 1997; Richman and Regan, 1998 ). Šis un līdzīgi mehānismi izraisa tirozīna kināžu un visas turpmākās notikumu ķēdes aktivizēšanu (līdzīgi peptīdu receptoriem, kas savienoti ar tirozīna kināzēm). Tātad a2-adrenerģiskie receptori var izraisīt vairākas intracelulārā signāla pārraides sistēmas, taču katra no tām loma šo receptoru aktivācijas sekās vēl nav skaidra. Vissvarīgākā loma norepinefrīna izdalīšanās kavēšanā no simpātiskām beigām un centrālā simpātiskā ziņojuma samazināšanās (kas noved pie asinsspiediena pazemināšanās) ir a2A-adrenoreceptoriem (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable et al., 2000). Turklāt šie receptori daļēji ietekmē selektīvo a2-adrenostimulantu sedatīvo efektu un to spēju samazināt nepieciešamo inhalējamo anestēzijas līdzekļu devu (Lakhlani et al., 1997)..

Alfa1-adrenerģiskie receptori. Šie receptori ir saistīti arī ar dažādiem intracelulāriem signālu mehānismiem. Vissvarīgākais no tiem ir Ca2 * izdalīšanās no endoplazmas retikuluma citoplazmā. Acīmredzot tas ir saistīts ar fosfolipāzes Cβ aktivāciju ar Gq proteīnu. Savukārt fosfolipāze Cβ izraisa membrānas fosfoinozidīdu hidrolīzi, veidojoties diviem otrajiem mediatoriem - DAG un IF3. Pēdējais, iedarbojoties uz atbilstošo receptoru, izraisa Ca izdalīšanos no endoplazmas retikuluma; DAH ir spēcīgs proteīnkināzes C aktivators (Berridge, 1993), kuru papildus aktivizē kalcijs. Olbaltumvielu kināžu - ne tikai olbaltumvielu kināzes C, bet arī, piemēram, virknes Ca2 + -kalmodulīna atkarīgo olbaltumvielu kināžu (Dempsey et al., 2000; Braun and Schulmanm, 199S) aktivitātes izmaiņas ir svarīga reakcijas sastāvdaļa uz a1-adrenerģisko receptoru aktivāciju. Tādējādi dažām dzīvnieku sugām a1-adrenerģiskie receptori stimulē glikozes mobilizāciju no aknām; tas tiek veikts, pirmkārt, pateicoties fosforililāzes kināzes aktivizēšanai ar izdalīto kalciju, un, otrkārt, fosforilēšanas dēļ ar olbaltumvielu kināzi C un, kā rezultātā, glikogēna sintetāzes inaktivācijai. Parasti olbaltumvielu kināze C fosforilē daudzus substrātus, ieskaitot membrānas proteīnus, kas veido jonu kanālus, sūkņus un apmainītājus (piemēram, Ca2 + -ATPāze). Varbūt šie mehānismi ir iesaistīti jonu caurlaidības regulēšanā..

A1-adrenerģisko receptoru stimulēšana izraisa arī fosfolipāzes A2 aktivāciju un arahidonskābes veidošanos. Tās metabolismu ciklooksigenāzes un lipoksigenāzes ceļā pavada attiecīgi prostaglandīnu un leikotriēnu veidošanās (26. nodaļa). Alfa1-adrenostimulatori (ieskaitot adrenalīnu) daudzos audos un šūnu kultūrās palielina fosfolipāzes A2 aktivitāti, kas norāda uz šī ceļa nozīmi. Fosfolipāzes D iedarbībā fosfatidīnskābe veidojas no lecitīna (fosfatidilholīna). Pēdējais pats var spēlēt otrā starpnieka lomu, izraisot kalcija izdalīšanos no endoplazmas retikuluma, bet turklāt tas pārvēršas par DAG. Nesen tika parādīts, ka fosfolipāze D kalpo kā ADP-ribosilējošā faktora (ARF) pielietošanas punkts, kas nozīmē, ka tai var būt nozīme makromolekulu intracelulārā transporta regulēšanā. Visbeidzot, ir pierādījumi, ka gludajos muskuļos a-adrenerģisko receptoru aktivācija caur G-olbaltumvielām ietekmē lēnus kalcija kanālus.

Lielākajā daļā gludo muskulatūru intracelulārās Ca + koncentrācijas palielināšanās izraisa samazināšanos no kalcija atkarīgo olbaltumvielu kināžu, piemēram, miozīna vieglo ķēžu Ca2 + -kalmodulīnam atkarīgās kināzes, aktivācijas dēļ (gludajos muskuļos kontrakciju izraisa tieši šo ķēžu fosforilēšana; Stull et al., 1990). No otras puses, kuņģa-zarnu trakta gludajos muskuļos Ca3 * intracelulārās koncentrācijas palielināšanās, aktivizējot a1-adrenerģiskos receptorus, gluži pretēji noved pie relaksācijas - Ca2 + atkarīgo kālija kanālu atvēršanās un hiperpolarizācijas rezultātā (McDonald et al., 1994).

Tāpat kā a2-adrenerģisko receptoru gadījumā, ir pietiekami daudz pierādījumu, lai uzskatītu, ka a1-adrenerģisko receptoru stimulēšana aktivizē mitogēnā aktivētās un citas proteīnkināzes (piemēram, fosfatidilinozitol-3-kināze), kas regulē šūnu augšanu un proliferāciju (Dorn and Brown, 1999; Gutkind, 1998). Tātad, ilgstoša šo receptoru stimulēšana veicina kardiomiocītu un asinsvadu gludo muskuļu augšanu..

Adrenerģisko receptoru lokalizācija [labot | rediģēt kodu]

Presinaptiskajiem a2- un β2-adrenerģiskajiem receptoriem ir svarīga loma norepinefrīna izdalīšanās regulēšanā no simpātiskajiem termināliem. Turklāt presinaptiskie a2-adrenerģiskie receptori var nomākt citu mediatoru izdalīšanos no centrālajiem un perifērajiem neironiem. Postsinaptiskie a2- un β2-adrenerģiskie receptori ir atrodami daudzos smadzeņu neironu tipos. Perifērijā uz asinsvadu un citu orgānu gludajiem muskuļiem atrodami postsinaptiskie a2-adrenerģiskie receptori (šo receptoru aktivizēšana noved pie gludo muskuļu saraušanās), lipocītos un sekrēcijas epitēlija šūnās (zarnās, nierēs un endokrīnos dziedzeros). Posinsinaptiskie β2-adrenerģiskie receptori atrodas darba miokardā (to aktivizēšanu papildina pozitīva inotropiska iedarbība), uz asinsvadu un citu orgānu gludajiem muskuļiem (aktivāciju pavada relaksācija). Gan a2, gan β2-adrenerģiskie receptori bieži atrodas apgabalos, kas atrodas tālu no adrenerģiskajiem galiem. Visbiežāk šādi ekstrasinaptiski receptori atrodas uz asinsvadu gludajiem muskuļiem un asins šūnām (trombocītiem un leikocītiem); tos var aktivizēt galvenokārt ar kateholamīniem asinīs (adrenalīns).

Postsinaptiskie a1- un β1-adrenerģiskie receptori, gluži pretēji, perifēros orgānos parasti atrodas tieši adrenerģisko galu reģionā, un tāpēc tos galvenokārt aktivizē starpnieks, kas atbrīvots no šiem galiem. To ir daudz arī zīdītāju smadzenēs..

A1- un a2-adrenerģisko receptoru atsevišķu apakšgrupu sadalījums (skatīt iepriekš) nav pilnībā izprotams. Izmantojot fluorescējošu in situ hibridizāciju, lai noteiktu RNS receptorus, un izmantojot antivielas, kas specifiskas atsevišķām receptoru apakšgrupām, tika parādīts, ka a2A-adrenerģiskie receptori smadzenēs var būt gan presinaptiski, gan postsinaptiski. Šie un citi dati liecina, ka šīs apakšgrupas receptoriem ir presinaptisko autoreceptoru loma centrālajos adrenerģiskajos neironos (Aantaa et al., 199S; Lakhlani et al., 1997). Ar līdzīgām metodēm tika konstatēts, ka prostatas gludajos muskuļos dominē α1A-adrenerģiskie receptori (Walden et al., 1997).

Desensibilizācija [labot | rediģēt kodu]

Kateholamīnu ilgtermiņa ietekmi uz audiem pavada pakāpeniska reakcijas uz tiem samazināšanās. Šī parādība, ko sauc par atkarību, ugunsizturību, tahifilaksi un desensibilizāciju, ievērojami ierobežo kateholamīnu un līdzīgu vielu ilgumu un efektivitāti (2. nodaļa). Desensibilizācija ir plaši pazīstama, taču tās mehānismi nav pilnībā izprasti. Tie ir detalizēti pētīti, izmantojot β-adrenerģiskos receptorus, kuru aktivācija noved pie cAMP veidošanās.

Ir pierādījumi, ka audu atbildes reakcija uz kateholamīniem tiek regulēta dažādos līmeņos, ieskaitot receptorus, G-proteīnus, adenilāta ciklāzi un fosfodiesterāzi. Tādējādi desensibilizāciju var izraisīt dažādi mehānismi; attiecīgi tas var izpausties dažādi. Dažreiz (īpaši ar izmaiņām receptoru līmenī) tas attiecas tikai uz β-adrenostimulantiem. Tā ir tā saucamā homologā desensibilizācija. Citos gadījumos, reaģējot uz β-adrenostimulanta darbību, reakcija uz daudzām vielām, kas uzlabo ar receptoru saistītās cAMP sintēzi, ir samazināta. Šo desensibilizāciju sauc par heteroloģisku; to var izraisīt arī izmaiņas receptoru līmenī, bet tas var ietekmēt citus intracelulārās signalizācijas kaskādes posmus.

Viens no svarīgākajiem mehānismiem ātrai β-adrenerģisko receptoru darbības regulēšanai ir šo receptoru fosforilēšana, kad tos stimulē ligands. Tā rezultātā samazinās receptoru jutība pret kateholamīniem. Šī fosforilēšana var būt saistīta ar dažādām olbaltumvielu kināzēm, taču tā sekas ir vienādas - receptora saistīšanās ar Gs-olbaltumvielu ir nesaistīta un līdz ar to samazinās adenilāta ciklāzes aktivācija..

Heteroloģiska desensibilizācija [labot | rediģēt kodu]

Viena no olbaltumvielu kināzēm, kas fosforilē G-olbaltumvielu savienotos receptorus, ir proteīnkināze A. Kā jau minēts, to aktivizē cAMP, ko ražo adenilāta ciklāze; savukārt pēdējais tiek aktivizēts, stimulējot β-adrenerģiskos receptorus. Tādējādi olbaltumvielu kināze A nodrošina negatīvu atgriezenisko saiti: atbildot uz stimulāciju, β-adrenerģiskie receptori tiek fosforilēti un desensibilizēti (Hausdorff et al., 1990). Ir pierādīts, ka β2-adrenerģisko receptoru fosforilēšana notiek trešās intracelulārās cilpas distālajā reģionā un intracelulārā (C-termināla) domēna proksimālajā reģionā (6.6. Att.). Heteroloģiska desensibilizācija ir saistīta ar trešā intracelulārā cilpas reģiona fosforilēšanu (Clark et al., 1989). Acīmredzot tas maina receptora konformāciju un līdz ar to izjauc tā savienojumu ar Gs proteīnu.

Apraksts fig. 6.6. Β2-adrenoreceptoru fosforilēšanas vietas. Ārpusšūnu pusē šķietami disulfīda tilti starp abām ārpusšūnu cilpām un ārpusšūnu (N-gala) domēna reģionā ir parādītas divas raksturīgās aspartīnskābes (PR) glikozilēšanas vietas. Citoplazmas pusē ir parādītas olbaltumvielu kināzes A un kināzes P-adrenerģisko receptoru fosforilēšanas vietas. Intracelulārā (C-termināla) domēna fosforilēšana, izmantojot p-adrenerģisko receptoru kināzi, noved pie saistīšanās ar p-arestīna receptoru un pārtrauc receptora saistīšanos ar G proteīnu. Šis mehānisms ir pamatā homoloģiskai desensibilizācijai, savukārt proteīnkināzes A fosforilēšana noved pie heteroloģiskas desensibilizācijas (skat. Tekstu). Zigzaga attēlā parādīta palmitoilgrupa, kas kovalenti saistīta p2-adrenerģiskajā receptorā ar Cis341. KBA - β-adrenerģisko receptoru kināze, PKA - proteīnkināze A. Collins et al., 1992.

Homoloģiska desensibilizācija [labot | rediģēt kodu]

Īpaša olbaltumvielu kināze, β-adrenerģisko receptoru kināze, fosforilē tikai šos receptorus un tikai tad, ja ar tiem ir saistīts stimulants (Benovic et al., 1986). Izrādījās, ka tā pieder vismaz sešu receptoru kināžu ģimenei, kas savienota ar G-olbaltumvielām. Šīs kināzes, kas veido G-proteīniem saistīto receptoru kināžu (GRK) saimi, fosforilē un tādējādi regulē daudzu šīs ģimenes receptoru darbību. Tā kā GRK ģimenes kināzes darbojas tikai uz aktivētiem receptoriem, kas saistīti ar stimulatoriem, tie nodrošina homologu - ligandu specifisku - desensibilizāciju. Visu GRK ģimenes kināžu struktūra ir līdzīga (Krupnick and Benovic, 1998; Pitcher et al., 1998). Šādu kināžu piemērs ir GRK1 kināze, ko agrāk sauca par rodopsīna kināzi. Šis ferments regulē fotoreceptora proteīna rodopsīna darbību. Kināze GRK1 galvenokārt atrodas stieņos un konusos, un, piemēram, GRK2 kināze ir sastopama visdažādākajās šūnās. Patiesam slinkumam GRKI kināze ir vienīgā šīs ģimenes kināze, kurai ir izveidots substrāts (rodopsīns); attiecībā uz pārējām GRK ģimenes kināzēm netika atrasta skaidra saistība ar vienu vai otru receptoru. Stimulatoru aktivizētie β-adrenoreceptori mijiedarbojas ar Gs proteīnu, izraisot tā sabrukšanu apakšvienībā a un Py kompleksā (2. nodaļa). Pēdējais paliek fiksēts uz šūnu membrānas, izmantojot lipīdu (geranila-geranila) atlikumu, un tajā pašā laikā acīmredzami veicina saistīšanos ar β-adrenerģiskās receptoru kināzes (GRK I kināze) membrānu vai stabilizē šo saiti. Tas nodrošina ar stimulatoru saistītā un aktivētā β-adrenerģiskā receptora fosforilēšanu, kas notiek vairāku serīna atlikumu reģionā netālu no C-termināla fragmenta (6.6. Att.)..

Domēns, kas saista Ru kompleksu, atrodas arī GRK3 kināzē. Kināzes GRK4 un GRK6 satur palmitīnskābes atlikumu, un kināze GRK5 satur divus galvenos fosfolipīdus saistošos domēnus (Krupnick un Benovic, 1998). GRK ģimenes kināzes fosforilē daudzus citus ar G-proteīnu saistītos receptorus (ieskaitot a1A un a2A adrenerģiskos receptorus, trombīna receptorus, angiotenzīna receptorus) un dažus citus proteīnus. GRK ģimenes kināžu inhibitori var samazināt desensibilizācijas smagumu, un GRK ģimenes kināžu pārmērīga ekspresija kardiomiocītos samazina to reakciju uz β-adrenostimulantiem (Koch et al., 1995). Interesanti, ka sirds mazspējas gadījumā šīs reakcijas samazināšanās ir izplatīta, un ir pierādījumi, ka šādiem pacientiem miokardā ir palielinājusies GRK ģimenes kināžu ekspresija (Lingerer et al. 1993).

Ja G-olbaltumvielām piesaistītā receptora fosforilēšana ar olbaltumvielu kināzi A tieši noved pie desensibilizācijas, tad fosforilēšana pati par sevi ar GRK ģimenes kināzēm ir acīmredzami nepietiekama. Tiek uzskatīts, ka vajadzētu būt citai reakcijai, kurā noteikts proteīns apvienojas ar fosforilētu receptoru un, veicot alosterisko modifikāciju, bloķē tā mijiedarbību ar G-proteīnu. Patiesībā mēs runājam par veselu olbaltumvielu saimi, kas daudzos receptoros darbojas līdzīgi (Krupnick and Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). G-olbaltumvielu savienoto receptoru gadījumā šo olbaltumvielu sauc par p-arrestīnu (no angļu valodas aresta - aizturēt, apturēt), fotoreceptoru šūnu gadījumā vienkārši par arestīnu. Receptora fosforilēšana dramatiski paātrina tā saistīšanos ar arestīniem. Šai saistīšanai ir izšķiroša loma, reaģējot šūnu reakcijas uz receptoru aktivāciju..

Turklāt ietekme uz stimulantu receptoriem izraisa ātru (dažu minūšu laikā) atgriezenisku receptoru internalizāciju un lēnāku (stundu laikā) to skaita samazināšanos. Internalizācijas nozīme nav pilnīgi skaidra. Ir pierādījumi, ka tam ir nozīme dažos gadījumos (Daaka et al., 1998), bet ne visos gadījumos ar mitogēnu aktivētu proteīnkināžu stimulēšanu, reaģējot uz G-proteīniem saistīto receptoru aktivāciju (Schramm and Limbird, 1999; Pierce et al., 2000). No kvantitatīvā viedokļa internalizācijas nozīme desensibilizācijā var būt maza, jo īpaši tāpēc, ka daudzās šūnās posmos starp β-adrenerģiskā receptora aktivizēšanu un efektorproteīnu pēdējām reakcijām notiek ievērojams signāla pieaugums. Neskatoties uz to, ir pierādījumi, ka internalizācijas laikā receptorus var defosforilēt un atjaunot to jutību pret stimulatoriem. Receptoru skaita samazināšanās izraisa ilgstošu desensibilizāciju. Nav šaubu, ka to ietekmē vairāki mehānismi, tostarp receptoru aprites ātruma izmaiņas, to gēnu transkripcija un mRNS stabilitāte. Šie procesi ir sarežģīti un nav pilnībā izprotami (Collins et al., 1992).

Ir pierādījumi par internalizāciju un a2-adrenerģisko receptoru skaita samazināšanos, lai gan dažādās apakšgrupās šie procesi ir ļoti atšķirīgi (Saunders un Limbird, 1999; Heck un Bylund, 1998). Turklāt vairākos pētījumos ir konstatēta internalizācija un fosforilēšana pēc aktivēšanas ar stimulējošiem un α-adrenerģiskiem receptoriem (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000)..

Kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanās asins analīzē

Smadzeņu mikroangiopātijas izpausmes un ārstēšana